Nature：迟洪波发现重编程 T 细胞增强癌症免疫疗效
2019-12-12 晋楠 科学网
美国圣裘德儿童研究医院的华人科学家们，发现了一种限制过继细胞疗法有效性的分子 “刹车”。
美国圣裘德儿童研究医院的华人科学家们，发现了一种限制过继细胞疗法有效性的分子 “刹车”。
这种新的治疗策略可增强癌症免疫治疗的效果，从而减缓肿瘤生长，并延长癌症小鼠的寿命。
北京时间 2019 年 12 月 12 日 2 时，《自然》发表了这项研究。
这一发现为开发更有效的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR T-cell）疗法提供了很好的前景。
免疫治疗的目的，是利用患者自身的肿瘤特异性 T 细胞进行抗癌治疗。
在向病人回输之前，实验室对这些 T 细胞进行收集、扩增，必要时进行调节。
一些病人对治疗有很好的反应，但是过继细胞疗法对实体瘤的治疗效果较差。
文章的通讯作者，圣裘德儿童医院免疫系研究员迟洪波博士说：“我们的目标是提高肿瘤特异性 T 细胞的持久性及其抗肿瘤的疗效。我们的研究表明，可以通过重新编程肿瘤特异性 T 细胞，使其同时具有更好的持久性和强大的杀伤活性。这项研究的临床前模型的结果令人兴奋。”
研究人员利用 CRISPR-Cas9 技术，进行了体内筛选实验并确定了肿瘤特异性 T 细胞中的一种分子，即 REGNASE-1。
这种分子起到了抑制抗肿瘤免疫反应的作用。
REGNASE-1 被删除时，T 细胞的寿命、疗效和在肿瘤中的累积均显着增强。
与接受对照 T 细胞治疗的小鼠相比，接受 REGNASE-1 敲除的 T 细胞治疗的白血病和黑色素瘤的小鼠，其寿命更长，肿瘤更小。
REGNASE-1 先前被认为可抑制 T 细胞的活化。
圣裘德儿童医院免疫系的韦俊博士说：“这项研究表明，REGNASE-1 还抑制了两种重要的 T 细胞信号传导途径。”
他和龙凌云博士，是这项研究的共同第一作者。
韦俊博士在这项研究中发现转录因子 BATF 和 TCF-1 是 REGNASE-1 的新靶点。
BATF 促进 T 细胞代谢，增强 T 细胞累积和杀伤肿瘤细胞的能力。
TCF-1 延长 T 细胞寿命。
韦俊博士强调说：“传统观点认为，这些过程是相互抑制的，增加 T 细胞的抗肿瘤活性意味着 T 细胞寿命受到影响。但是我们的研究表明敲除 REGNASE-1 能够同时增强肿瘤特异性 T 细胞的杀伤活性和细胞寿命。”
迟洪波和他的研究组认为，联合治疗是临床癌症免疫治疗的新方向。
为了进一步增强该项研究的临床应用前景，他们进行了 CRISPR-Cas9 的二次筛选，并发现当把信号因子 PTPN2 或 SOCS1 和 REGNASE-1 一起敲除后，可以进一步改善 T 细胞治疗小鼠肿瘤的效果。
迟洪波博士补充道：“我们希望能将这一研究向前推进，并探索是否有可能将 REGNASE-1 作为癌症治疗的新靶点。”
作者简介：
迟洪波，免疫学专家，从美国罗彻斯特大学取得博士学位，在耶鲁大学医学院 Richard Flavell 实验室攻读免疫学博士后。他 2007 年在圣裘德儿童研究医院开展独立工作，现在是研究员和 Robert Webster 讲席教授。主要从事免疫代谢和系统免疫学研究，在包括 T 细胞所介导的适应性免疫的信号和代谢通路研究，以及树突状细胞介导的 T 细胞反应方面取得了突出的学术成绩。
原始出处：
Wei， J.， Long， L.， Zheng， W. et al. Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy. Nature (2019) doi：10.1038/s41586-019-1821-z.
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#Nat#
27
谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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