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CSCO 2018 | 第二代BTK抑制剂Zanubrutinib,持久和特异的靶向亲和力带来更优的疗效和安全性

2018/9/23 作者:佚名   来源:中国医学论坛报 我要评论1

第一代Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼在治疗复发难治的套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和复发难治的华氏巨球蛋白血症(WM)中表现出了良好的疗效和安全性。根据前期临床研究结果,第二代BTK抑制剂Zanubrutinib(BGB-3111)具有持久且特异的靶向亲和力,对于复发/难治MCL、CLL/SLL和WM的治疗具有优异的疗效和安全性。在9月20日的CSCO会议中,天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科的张会来主任对Zanubrutinib近年来发表的数据进行了介绍,让更多的同道了解到Zanubrutinib的研究进展。

Zanubrutinib的药理学特性

化合物结构的优化

相比第一代BTK抑制剂,Zanubrutinib打开了结构中的一个嘧啶环,减少了与其它激酶(如EGFR)结合的可能,带来了更佳的靶点选择性。同时,对于嘧啶环结构的改造使Zanubrutinib的结构更加立体,溶解度和穿透性能更佳,使得Zanubrutinib具有更优的药代动力学特性。

完全持久的BTK抑制作用

在外周血和淋巴结中,Zanubrutinib表现出完全且持久的BTK抑制作用。服用Zanubrutinib 160 mg BID,94%的患者淋巴结中BTK占有率超过90%。

低脱靶效应

Zanubrutinib的脱靶效应较低,对于EGFR、ITK、HER2和TEC等激酶的结合能力弱于第一代BTK抑制剂,这可能与Zanubrutinib良好的安全性相关。

较弱的药物-药物相互作用

Zanubrutinib受CYP3A抑制剂(如伊曲康唑)的影响显著低于第一代BTK抑制剂,这为临床联合使用部分抗真菌药和抗生素提供了便利。

Zanubrutinib治疗复发/难治MCL,CLL/SLL和WM的疗效

治疗复发/难治MCL的疗效

临床II期研究表明,Zanubrutinib单药治疗复发/难治MCL具有卓越的疗效。研究共纳入86例患者,中位随访8.3个月,总缓解率达到84%,完全缓解率高达59%。此前在第一代BTK抑制剂的II期研究中观察到的总缓解率为68%,完全缓解率为21%。基于上述II期研究结果,已于2018年8月向国家药品监督管理局提交Zanubrutinib的新药申请,用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL。



治疗CLL/SLL的疗效

Zanubrutinib的一个全球临床I期研究纳入了多种初治和复发/难治的B细胞恶性肿瘤,包括多种惰性和侵袭性淋巴瘤。在纳入的69名CLL/SLL患者中,初治18例,复发/难治51例。39%的患者存在del (17p)/TP53突变,32%的患者存在del (11q)突变,69%的患者IGHV未突变。结果表明,初治CLL/SLL患者总缓解率高达100%,复发/难治患者的总缓解率为92%。Del(17p)和/或del (11q)患者的总缓解率高达96%。此外,Zanubrutinib治疗中国复发/难治CLL/SLL患者的关键性II期研究数据正在分析中。

治疗WM的疗效

上述全球I期研究同时纳入了67名WM的患者,其中初治患者21例,复发/难治患者46例。令人振奋的是,Zanubrutinib单药治疗WM具有卓越的疗效,总缓解率为92%,非常好的部分缓解率高达43%。12个月的PFS为91%。此前在第一代BTK抑制剂的II期研究中观察到的总缓解率为90.5%,但非常好的部分缓解率仅16%,2年的PFS为69.1%。此外,Zanubrutinib对比第一代BTK抑制剂治疗WM的全球头对头III期研究正在进行中。

Zanubrutinib的安全性

汇总4项Zanubrutinib单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床研究进行安全性分析,共纳入476名患者,92%为复发/难治的患者。结果表明Zanubrutinib的安全性较高。中位随访7个月,仅3%的受试者因与治疗相关的不良事件终止治疗。

接受第一代BTK抑制剂治疗的患者中,腹泻(任何级别)的发生率为43%(范围:36-59%)。根据Zanubrutinib安全性汇总分析,该药引起腹泻的比例小于20%,三级及以上腹泻的发生率仅1%。

在第一代BTK抑制剂治疗的过程中,受关注的不良事件还包括出血和房颤/房扑。Zanubrutinib的安全性汇总分析表明,3级及以上出血的比例为2%,房颤/房扑仅0.2%。

总而言之,第二代BTK抑制剂Zanubrutinib具有持久和特异的BTK靶向亲和力,治疗复发/难治MCL、CLL/SLL和WM具有优异的疗效和安全性。Zanubrutinib在全球同期开展了多项临床研究,在B细胞恶性肿瘤领域做积极的探索,使得中国制造的药品走向世界,让更多的患者从Zanubrutinib的治疗中获益。



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kafei

学习了谢谢

(来自:梅斯医学APP)

2018/9/24 7:48:53 回复

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