盘点：NEJM 19年4月原始研究第二期汇总

【1】非STEM：I心脏骤停患者急诊介入无获益

DOI: 10.1056/NEJMoa1816897

缺血性心脏病是院外心脏停搏的主要原因。对于未患ST段抬高型心肌梗死（STEMI）且心脏停搏后被成功复苏的患者，即刻冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入（PCI）在治疗中的作用尚未明确。一项多中心试验中，研究人员将552例无STEMI指征的心脏停搏患者随机分组，分别接受即刻冠状动脉造影或延迟至神经功能恢复之后的冠状动脉造影。有适应证的患者均接受了PCI治疗。结果显示，90日时，即刻造影组273例患者中的176例（64.5%）和延迟造影组265例患者中的178例（67.2%）存活（比值比，0.89；95%置信区间[CI]，0.62~1.27；P=0.51）。即刻造影组和延迟造影组患者达到目标体温所需的中位时间分别为5.4小时和4.7小时。其他次要终点无显著组间差异。表明在无STEMI指征且院外心脏停搏后被成功复苏的患者中，在90日时的总生存率方面，即刻造影策略未优于延迟造影策略

【2】先天性巨结肠病分子遗传解剖学与风险分析

DOI: 10.1056/NEJMoa1706594

先天性巨结肠是一种发育性肠道神经系统疾病，是新生儿和婴儿肠梗阻最常见的原因。该疾病的遗传风险超过80%，包括与肠神经系统相关基因中罕见和常见的序列变异以及单基因和染色体综合征。本次研究新确定了4个非编码元件中存在5个或5个以上与先天性巨结肠发病风险相关的变异体（患者vs对照组，48.4% vs 17.1%）。24个与肠神经嵴细胞发育相关的罕见基因编码变异中，7个是新发现的（患者vs对照组，34.7% vs 5.0%），并且与非编码变体相比，患者风险显著（OR=10.02）。罕见的大拷贝数变异（患者vs对照组，11.4% vs 0.2%）患者的疾病风险最高（OR=63.07）。在72.1%的患者中发现至少一个可识别的遗传危险因子，至少48.4%的患者在编码受体酪氨酸激酶(RET)的基因中存在结构或调节缺陷。不同变异人群的先天性巨结肠风险为1/18800至1/120。

【3】verubecestat治疗前驱期阿尔茨海默病的随机试验

DOI: 10.1056/NEJMoa1812840

对于在痴呆出现之前改变脑内淀粉样蛋白沉积的药物，前驱期阿尔茨海默病为其提供了药效检验机会。verubecestat是一种口服的淀粉样前体蛋白β位点裂解酶1（BACE-1）抑制剂，能够阻断淀粉样蛋白β（Aβ）的产生。在对阿尔茨海默病所致轻至中度痴呆患者开展的一项试验中，本药未能阻止疾病的临床进展。一项为期104周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在有记忆障碍和脑内淀粉样蛋白水平升高，但病情不符合痴呆定义的患者中比较了每日12 mg和40 mg剂量的verubecestat与安慰剂。结果显示，在12 mg组、40 mg组和安慰剂组中，CDR-SB评分从基线至第104周的估计平均变化分别为1.65、2.02和1.58，这些结果提示，较大剂量组的结局比安慰剂组差。在12 mg组、40 mg组和安慰剂组中，进展至阿尔茨海默病所致痴呆的发生率分别为24.5、25.5和19.3起事件/100患者-年，安慰剂的结果较好。verubecestat组的不良事件发生率高于安慰剂组。表明在前驱期阿尔茨海默病患者中，verubecestat未改善痴呆的临床评分，并且一些指标提示，verubecestat组患者的认知和日常

【4】GLS中短串联重复扩增引起的谷氨酰胺酶缺乏

DOI: 10.1056/NEJMoa1806627

我们报告了由谷氨酰胺酶编码基因（GLS）5'非翻译区中GCA重复序列的扩增引起的先天性代谢病，该病是通过详细的临床和生物化学表型分析以及全基因组测序发现。在三例无关的患者中观察到扩增，这些患者存在早发性整体发育迟缓、进行性共济失调和谷氨酰胺水平升高。除共济失调外，一例患者还有小脑萎缩。扩增与从扩展等位基因转录的GLS信使RNA的相对缺乏相关，其原因可能是位于GLS重复序列上游，由重复序列介导的染色质改变。我们的发现强调了对外显子组测序一般排除的基因组区域或测序效果欠佳的基因组区域进行仔细检查的重要性。