魏则西去世3年后 医院细胞疗法收费要解禁了
2019-05-27 王晨 八点健闻
2019年春节前后，是一年中北京最冷的时节。在这个最冷的时节里，那些花费了大量资金投入细胞治疗研发的领军生物药企，遭遇了“最冷的一天”。 2月的一天，国家卫健委就其新颁发的一份《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，在北京召开了一次征求意见会。《征求意见稿》中的“转化应用”四个字，意味着医疗机构以细胞疗法开展收费治疗的大门，将重新开启。该《办法》一旦施行，医疗机构将以
2019年春节前后，是一年中北京最冷的时节。在这个最冷的时节里，那些花费了大量资金投入细胞治疗研发的领军生物药企，遭遇了“最冷的一天”。
2月的一天，国家卫健委就其新颁发的一份《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，在北京召开了一次征求意见会。《征求意见稿》中的“转化应用”四个字，意味着医疗机构以细胞疗法开展收费治疗的大门，将重新开启。该《办法》一旦施行，医疗机构将以合法身份，杀入生物药企在细胞治疗领域的“保留地”，与后者展开竞争，分食潜力巨大的细胞治疗的千亿级市场。
这是时隔三年后，医疗机构从事细胞治疗的政策再次开闸。在2016年轰动一时的“魏则西事件”后，为整治乱象，国家卫计委收紧医疗机构竞相开展的细胞治疗，仅允许其作临床研究，不得开展收费治疗。这一度为国内生物药企投入细胞疗法，起到了促进作用。
在2月份举办的征求意见会上，两家生物药企——南京传奇、科济生物做为企业代表受邀出席。前者是国内最早通过国家药监局评审、取得CAR-T细胞疗法药物临床试验许可的公司；后者刚在今年1月获得首个治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可。这两家药企的代表一进入会场，就发现黑压压的人群中，一百多名以三甲医院院长为主的医院代表，早已端坐在列。
会议上，两家药企代表势单力薄，质疑的声音被淹没在一百多名医院代表的赞成声浪之中。2个月后，生物技术领域最大的社团组织——中国医药生物技术协会组织了多家企业，一并邀请了卫健委科教司的两名处长，打算就《征求意见稿》再办一次研讨会，意欲“下情上达”。听闻卫健委的官员受邀出席，众多药企的代表专程飞到北京，参会者多达百人，中间圆桌的座位不够，后排又多加了几十把椅子。令人失望的是，原定出席的两名卫健委代表并未现身，整场会议成了生物药企表达愤怒的“独角戏”。
“《征求意见稿》一出，我们的行业微信群里骂声一片。‘倒行逆施’、‘开历史倒车’，说什么话的都有。”一位生物药企的副总说。而他参加的医院院长们的朋友聚会上，却是欢声笑语，“院长们说，现在可以大干一场了。”
细胞治疗由谁主导？又由谁监管？外界可能不明就里，但对于身处局内的医院和药企，以及其背后卫生、药品两大监管部门而言，这是至关重要的根本性问题。
这一问题的根源，在于细胞治疗的“两面性”。对细胞治疗的最简单定义，是指从人体抽取机体细胞，在体外经过各种处理后，再回输人体的一种治疗方式。所谓“两面性”是指，前述治疗过程既可定义为诊疗行为，也即细胞的提取、处理及回输的诊疗行为，也可将在体外进行处理的细胞定义为一种特殊的生物药品。
定义的角度不同，导致了谁来主导、谁来监管的难题。若定义为诊疗行为，则理应由医院主导，由卫生主管部门监管；定义为药品，则理应由药企主导，由药品主管部门实施监管。
中国展开细胞治疗已有20年，“诊疗行为”和“特殊药品”的拉锯向来纠结，事实上也从未缕清。三年前的“魏则西事件”一度将细胞治疗的天平全面向药企和药监局倾斜，但此番《征求意见稿》出台，令天平再度转向。
政策取向看来已势不可挡，医院与药企双双进场、卫健委与药监局“双轨监管”的格局已然初步确定。
此前投入重金研发、费劲千辛万苦方才获得临床许可的生物药企固然有诸多不满，而跃跃欲试的医疗机构也亟待监管细则的确立，以避免以往“一放就乱，一乱就收”的政策恶性循环。
双方都在寻求政策的确定性。而当前，政策确定性本身，恰恰成了最大的不确定性。
细胞治疗监管的空白地带
中国的医院从事细胞治疗早在上世纪90年代即有先例，但长期处于灰色地带，治疗案例较少，问题并不突出。与之相应，中国的药企从事细胞制品的生产，亦早已有之。2005年，因郑筱萸事件，国家食药监局停止了对药企此类产品的审批。同年，卫生部将细胞免疫治疗归类于医院的临床技术，但此后四年并无制定任何管理细则。
直到2009年，针对细胞治疗的监管才略具眉目。这一次，是由卫生主管部门率先主张。当年，国家卫生部颁行《医疗技术临床应用管理办法》，从安全性、有效性、风险性和伦理等多个维度，对医疗技术作出三级分类。其中，“第三类医疗技术”是重点监管对象，由卫生部直管。所谓第三类医疗技术，是指安全性、有效性尚需进一步论证，存在高风险，且涉及重大伦理问题的医疗技术。
细胞治疗，正是在2009年的《管理办法》中，被列入了第三类医疗技术。医疗机构欲开展细胞治疗，须经卫生部指定或组建的技术评审机构，作出审批后方可进行。
然而，2009年版的《管理办法》虽是针对临床应用而立，却并未进一步明确“临床应用”可否用于对患者的收费诊疗。这一监管政策上的空白地带，客观上导致了医疗机构执行的混乱。
大医院有资质不敢做，小医院无资质拼命做
2009年以后，细胞疗法在世界范围内日益流行，大量晚期癌症患者将其视作最后的希望。巨大的需求带来巨大的诱惑，上百家国内医疗机构打着临床研究的旗号从事诊疗，以“咨询费”、“服务费”的名义向患者收费。而恰恰是这些以逐利为主要目的的医疗机构，往往并未通过相应的医疗技术资质审核。患者动辄花费数十万元在这些医院就诊，往往救不了命，反而成为生命最后一程的重负。
时至2015年，顺应国务院简化行政审批的改革方向，国家卫计委发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，明确“取消第三类医疗技术临床应用准入审批”。为防止“一放就乱”，《通知》确定了几类医疗技术禁止用于临床应用，但细胞治疗并不在此列。《通知》还附了一份“限制临床应用”的医疗技术目录，“造血干细胞移植治疗”位列其中，但如何“限制临床应用”？《通知》中语焉不详。整体而言的细胞治疗，并未在《通知》中提及。
上述《通知》颁发后，针对细胞治疗，配套政策转而采取了“双重备案”模式。以干细胞治疗为例，2015年7月，国家卫计委、国家食药监总局曾联合颁行《干细胞临床研究管理办法（试行）》，对开展干细胞临床应用的医疗机构实施备案制管理。此后，两批共114家医疗机构在监管部门备案，其具体临床治疗项目亦经主管部门备案。
从审批制到备案制，政策的初衷是简政放权，但市场的反馈却更加混乱。一位业内人士透露，2015年前后，国内偷偷开展干细胞治疗并收费的医疗机构至少有四五百家。这些医疗机构既无相应医疗技术资质，亦无备案。
一位三甲医院的医生说，一些无资质的医疗机构开展细胞治疗，从癌症患者身上赚钱是其唯一的目标。比较极端的案例是，收费动辄数十万元的细胞治疗，最后注入到患者体内的压根没有有效细胞，或者细胞活性不够，这对患者是完全无效的，但却把钱骗走了。
相反，一些通过备案，且拥有医疗技术资质的大型三甲医院，反而没有开展干细胞临床治疗。
上海一家大型的医疗中心人士袁毅谈到，上海市取得干细胞临床研究治疗资质的三甲医院共有11家，但真正开展临床研究治疗且有突破效果的只有四五家。
为何有实力又有资质的大型三甲医院却裹足不前？这在很大程度上是因为，三甲医院的院长们往往抱有“多一事不如少一事”的态度，对于处于灰色地带的细胞治疗，在疗效不确定，易产生医疗纠纷，且能否收费并不确定的情况下，医院没有动力投入干细胞治疗。
上海市公共卫生中心临床中心的一位主任医生，从2009年开始，开展干细胞自体移植治疗肝硬化患者的临床试验，到2013年已对300多名患者进行了临床治疗，疗效良好。2014年后，该院伦理审查委员会对干细胞治疗肝硬化的临床实验项目，却不再批准。即使这位医生拿到了中科院的项目研究经费，不收患者一分钱，医院的伦理委员会由于害怕风险，还是不予批准。最终，在拿之前的治疗案例证明了有效性的情况下，该院伦理委员会才予以批准。2018年，该院一名接受干细胞治疗的患者产生了严重的副作用反应，医院立即叫停了此项目的临床实验。这位医生只好和一些民营医院合作，对慕名而来的患者进行治疗。
上海另一家取得干细胞临床实验资质的医院，其实验室前面虽然挂上了牌子，但室内却冷冷清清，空无一人。实验室负责人坦陈：“招募团队，进行实验室的硬件和软件建设，血液中心血库的建设等，至少需要几千万的投入。但干细胞项目不能收费，三甲医院讲求合规合法，不可能投入这么多钱去做临床实验。”
在上海市取得干细胞临床实验资质的11家医院里，只有上海东方医院为此投入了上亿元资金，设立了干细胞转化医学研究中心和产业基地，引进13位专家，推动干细胞治疗的临床转化。多位上海细胞治疗领域的人士认为，东方医院在干细胞治疗外没有其他优势项目，只能在这个领域“孤注一掷”。“如果一直不允许干细胞治疗项目转化应用，东方医院的项目经费花完了后，很难继续。”上述人士不无担忧。
魏则西事件爆发，从放到收
2016年的魏则西事件是一个分水岭。
魏则西事件后，医疗机构滥用细胞治疗牟利的盖子被揭开。形格势禁之下，国家卫计委明令禁止医院就细胞治疗进行收费，仅允许其作临床研究。
2016年12月，CDE（国家食药监局药品评审中心）发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》的征求意见稿，明确将细胞制品列入药品评审。
卫生、药监针对细胞治疗的“双监管”模式就此告一段落，此前犹豫不决的生物制药企业，纷纷斥巨资研发细胞生物药品。
CAR-T疗法是近年来风行的细胞疗法，其对难治性血液瘤的疗效，在世界范围内得到了验证。全球的生物制药企业，纷纷看到了这一商机。有数据显示，截至2019年3月，全球开展的CAR-T临床试验达到了773项，而中国每年新开展的CAR-T研究数量已赶超美国。
2017年8月，美国食品药品管理局（FDA）批准诺华公司CAR-T新药Kymriah的生物制剂许可申请，这是国际上首个获批的CAR-T生物制剂。2017年12月，中国药监局（CFDA）《细胞治疗产品研究与评价技术指导（原则）》出台。2018年3月，国内首个CAR-T疗法临床试验获批。目前，国内已批准了14个CAR-T疗法临床试验，并将25批、423个品种纳入优先审评程序。
国内生物药企的黄金时代开始了。然而“好景不长”，今年2月国家卫健委的《征求意见稿》，再次将生物药企推向不确定性的边缘。
细胞治疗的双重标准
今年4月，在中国生物科技协会主办的研讨会上，与会生物药企代表最担心的，是《征求意见稿》的出台，会把竞争引入到一个低标准的竞争。“细胞疗法既可按药品申报，又可按医疗技术申报，势必导致大家在申报上‘就低不就高’。水往低处流，是不会往高处走的。”有人在会上发表的这个观点，得到了大多数与会代表的赞同。
一位在CAR-T领域已取得药物临床批件的药企负责人说，细胞治疗如按药品申报，则要求从业者必须依照GMP标准，对药品生产作高标准的投入。在他的企业，厂房是按照生物制剂的GMP标准来建造，1万多平米的厂房，必须保证环境的绝对洁净，空调、人流和物流全部按照GMP的标准设置，每一个制备环节，都有监控。而这些条件，医院实验室很难达到同等水平。在他看来，医院实验室的无菌标准和药检所的无菌标准是不一样的：“有时，我们药检所做出来的（测试）是有菌，医院实验室则是无菌，医院认为这种有菌在医学上是可控的，但按照药品的标准，则是绝对不允许的。”
当前，在CAR-T领域获得药监局药品临床试验批准的生物药企分为两类：一类是自主研发，一类是技术引进。其中，复星医药、药明康德分别与国外企业设立合资公司，拿这些国外药企在国外上市的药品的审批资料，在国内作新药申请；南京传奇、科济生物、恒润达生等，采用的是自主研发模式。这些公司在过去数年中，为申请CAR-T药品的临床试验批件，皆投入了数亿元人民币。
这些业已投入巨大的生物药企担心，一旦医疗机构的临床应用放开，他们面临的竞争者将不仅是大型的三甲医院——一些通过药监局审评无望的中小型生物药企，马上会放弃单独研发，转而与医疗机构合作。
这一担忧并非空穴来风。此前，大多数医疗机构开展的细胞治疗临床试验，其背后都有中小型生物药企的推动。后者依照高门槛的药品审评标准进行研制力有不逮，一经与医疗机构合作，即可绕开严格药品审评，转而依照相对宽松且模糊的医疗机构自设标准。
即便是已经取得相关药品临床试验的明星生物药企，对未来也有些悲观。“药监局拼不过卫健委，药企干不过医院。”一位在生物制药领域从业逾30年的一位企业家说。在细胞治疗领域，若采取药品审评管理的单一监管，药企的商业化路径非常明晰：集中投入药品研制——药品上市定价——销售给医疗机构使用。在这一路径之下，竞争者只有同类药企。但如果掌握着大量患者的医疗机构，也可以开展临床“应用转化”——这其实就是收费治疗的同义词，则医院利用自己的实验室即可直接对患者进行细胞治疗，其成本远远低于按照GMP标准进行药品研发的生物药企。二者相比，无论在研发成本还是在收费价格上，药企显然会丧失竞争优势。
一位做干细胞研究的医生说，在干细胞领域的一个治疗项目，在医院里治疗，收费不过46000元。一家想要和他进行合作的药企说，如果按这个标准收费，药企就亏大了，至少要提高5倍（20万元）以上，才会有利润。
“CAR-T药品的利润不算高，只有10%-30%，如果再和医院分成，大的生物药企很容易亏本，是不愿意的。”上述人士说道。
一些中小企业，凭自己研发实力难以竞争得过大药企，药的途径走不通，转而谋求和医疗机构的合作，在分成谈判上明显优于大企业。政策上放开医疗机构细胞治疗临床应用后，医疗机构虽然拥有广大的患者市场，但难以在短期提高生产能力，中小企业就会以代工的方式和医疗机构谈分成比例，这就是大药企们担心的“一夜回到解放前。”
政策的导向，直接影响药企下一步的投资策略。一家和国外已上市的细胞疗法企业成立合资公司的国内药企，本来在建立高标准GMP车间，听闻《征求意见稿》的内容之后，已暂停车间的建设。
实施细则是关键
在4月份的会议上，尽管怒气冲天，但与会的生物药企也逐渐认识到，放开医疗机构的研发应用已不可逆转。在发泄怒火之余，理性的讨论也在展开，一些企业引领大家理解卫健委制定这一政策的合理性，并将下一步的关注重点放在执行细则的制定上。
在医院方面，理性的声音亦已出现。“（医疗机构细胞治疗商业应用）没放开的时候会乱，如今放开后，如果没有监管，还是会乱。”上海某三甲医院一位从事细胞治疗的主任医师如是说。与生物药企一样，大批的合规医疗机构也在关注执行细则的制定，以避免此前多年良莠不齐的医疗机构一拥而上的乱象。
一位接近卫健委的人士透露，如果将此次政策放开仅理解为医疗机构基于利益的推动，有失偏颇。对于国家卫健委来说，即便药监局的优先审评已将细胞制品的审评时间压缩到了2-3年，但对于存活时间只有半年甚至数月的肿瘤晚期患者来说，还是太慢。在卫健委看来，魏则西事件之后，像CAR-T这种有明确临床疗效的治疗项目，如果一刀切地禁止医疗机构进行转化应用，不仅使急需此种疗法的广大患者在国内得不到治疗——他们因此纷纷到美国、日本斥巨资求医，而且也不利于有巨大前景的细胞治疗在中国的发展。
科学的、可行的执行细则是各方的共同期盼。如何保障已在此领域大举投入的生物药企的利益和积极性，并避免医疗机构和药企的重复投入？卫健委正在考虑设置一个“动态目录”，即一些已拿到临床批件的药品，进入此目录后，医院就不能在这一领域开展临床应用。
医疗机构的另一迫切需求是，希望卫健委能出台一个收费标准。“如果没有一个权威的收费标准，医院也不敢贸然在这一领域大举投入。这给了不规范的医疗机构乱收费、乱开展业务的机会。”某三甲医院肿瘤中心的一名医生说道。
袁毅认为：“将范围只限制在三甲医院，也有局限性，应该以在细胞治疗领域有丰富临床经验的专家为主。”
“双轨监管”是当前市场争议的焦点。由卫健委、药监局两部门“共管”看来已是大势所趋，如何制定统一的监管标准，则是实施细则面临的一大挑战。
在美国，细胞治疗领域的产品统一由FDA监管，但它也为医疗机构的临床应用留有空间。FDA将细胞治疗产品分为“PHS 351”与“PHS 361”两大类，前者由FDA的生物制品评估研究中心统一审批，后者可在医院直接进行临床应用。区分两类产品的核心标准，是在细胞处理过程中，是否改变了细胞的生理特性（体外激活、包裹、基因修饰等）。改变生理特性者归类于“PHS 351”，其余则纳入“PHS 361”。已在美国获批的CAR-T产品，正是按照“PHS 351”类产品进行监管的。
在日本，对细胞产品的监管类似于中国下一步要实施的“双轨监管”模式。
日本将细胞治疗产品纳入“再生医疗产品”，由厚生劳动省、药品和医疗器械管理局（PMDA）进行监管。这两个部门监管再生医疗产品下属的两个类目：以医疗机构为主体的再生医疗技术，和以企业为主体的再生医学药品。
再生医疗技术的临床研究由医疗机构提出申请，由厚生劳动省审批。再生医疗技术按风险成都分为三类，一类风险最高，三类风险最低，CAR-T疗法即被列为风险最高的第一类。在医疗机构的临床研究方面，厚生劳动省承担主要监管职责，PMDA仅负责细胞加工设施的审查。如果有第三方企业参与免疫细胞的基因操作、加工制备、生产销售等，则由PMDA依据《药品和医疗器械法》进行监管。
在再生医学药品的上市领域，厚生劳动省负责行政审批，PMDA负责具体的技术审评。
尽管是双轨制监管，但日本对再生医疗产品的管理相当有效：首先在早期就对医疗机构展开临床研究予以承认，其后，在过程中验证其安全性和有效性，这就大大提高了再生医疗产品的临床实验和上市的速度。
谈及日本模式，一名国内药企人士表示：“日本模式是一个很好的借鉴，双轨制监管并不可怕，关键在于做好分类，统一监管标准，将两个部门各自的监管职责确定好”。
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