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投资真经|李进教授:谁能成为中国的“华为制药”?

2019-7-27 作者:不详   来源:网络 我要评论6
Tags: 李进  投资  

7月16日,科创板第一届咨询委员会委员、中国临床肿瘤学会理事长李进教授在聪明投资者与国泰基金联合主办的医药论坛上,分享了中国临床研究的现状、机遇以及投资机会,里面是干货满。以下是他的演讲全文。

中国创新临床研究——何去何从?

先介绍一下我自己,我是一个肿瘤科医生,现在任职在上海同济大学东方医院。

我一生中大概讲过的课有5、6百次,也许1000吧,都是给同行讲,我觉得比较容易。只有几次是给药厂研发人员讲的,给投资家讲课这是头一回,很难,不知道该怎么讲。我今天给大家讲什么内容呢?主办方事先给我发了大概70多个问题,全部讲的话,到明天早上也讲不完。我总结了一下你们最感兴趣的,今天就主要讲这五个方面:

第一,中国药物临床研究的现状;

第二,中国药物临床研究的机遇;

第三,中国与世界前沿之间的差距;

第四,什么临床研究值得投资;

第五,未来创新药物的研究对策。

重点是后两个方面,什么样的临床研究、什么样的药物你可以投,我会在这个地方告诉大家。前三方面可以不听,玩玩手机,打个盹,休息一下,最后这两个内容你们要用心听。

我会认认真真地把我所有的心得体会告诉大家,当然是不是有用我不知道。回头一年之后,如果你听了我的这些内容,投资了之后赚钱了,请我喝杯茶就可以了。(全场笑)

一、中国药物临床研究的现状

从1941年第一个抗肿瘤药物应用、化疗药物应用开始,到后来的小分子靶向药物、大分子靶向药物应用,1997年利妥昔单抗获批是一个里程碑事件,证明大分子抗肿瘤药物有效。

2001年,小分子靶向药物伊马替尼的获批,也是一个里程碑事件。到2011年,首个免疫检查点抑制剂问世,这是一个肿瘤治疗的跨时代进步。

但是在这几十年的历史里,中国人做了多少贡献?不多。只有一个西达本胺是由中国人自己开发出来的,而且在国际上没有先例。

而呋喹替尼、阿帕替尼这些都是我们学人家的,是一些me-too的产品。

中国的抗肿瘤药物研发历史很短,只有十几年时间,而全世界有一百多年时间,我们必须要迎头赶上。这就是今天我要来给大家讲抗肿瘤药物的原因。

不管从R&D的投入(研发投入)也好、营业收入也好,中国的制药企业都没有踏入全球前20强,这是现实。

中国距离世界先进水平还远,这也说明你们可以去投资。因为我们的药企都还很小,好好去培养、投资,等它成长壮大了,终有一天会排到世界前十,可能会比投资跨国公司的获益更加丰厚。

就抗肿瘤药物的研发方式看,从1960年开始,美国是用万里挑一的方式来进行抗肿瘤药物的研发,就是要保证药物的绝对安全,这给抗肿瘤药物研发企业制造了很大困难。

一个抗肿瘤药物成功上市,要花10年时间、10到20亿的费用。我们看病贵、看病难、或者说研发投入高产出低的原因就在这里。

中国企业跟在后面跑,也采取美国这种方式,其实是错误的。

国际上新药的创新以及审批模式的创新始终由美国FDA(美国食品药品监督管理局)引领,而前任美国FDA局长Scott Gottlieb提出一个观点,他说全世界有1000多万肿瘤患者,如果每年因病去世500万人,我们要十年才研究出一个药物,相当于死掉5000万人才搞出一个药物,这太慢了。

我们要用比较短的时间、比较快的速度、比较少的投入,抓紧时间研发新药,让这些看上去不怎么成功的药物赶快上市,去救病人。

我非常赞同这个观点。就像一艘船翻了,100个人掉到水里,等我开一个能救100人的救生艇来,才能去救人吗?不是的。我先跳下去救,能救一个算一个,能救两个算两个,总比全死光好。

前任FDA局长就提出来,要用“无缝试验(seamless trails)”来管理新药临床。据说是,最快速度28天批了一个新药,这就是美国速度。

我非常欣赏和敬重Scott Gottlieb,他为人类的抗肿瘤事业做出了一份自己应做的贡献。

2018年FDA批准了60项新药,很多都是抗肿瘤药物、创新药物。中国有几项?几乎没有。

近期,很多时候总有人说中国有多伟大,厉害了。是的,我们有一些进步,但是中国现在还没有那么伟大,其实不厉害,我们还要努力去缩短跟西方发达国家之间的距离。

美国的实时监管系统(动态评估)真正做到了大大缩短 “后审批”的过程,才会出现28天审批一个新药的历史记录。

中国可能吗?不可能,28周也批不到一个。中国现在大概要七八个月,还远远落后于西方先进国家,这是我们审批制度的问题。

举个例子,恒瑞医药的阿帕替尼,你们知道谁牵头临床研究开发的吗?知道的请举个手。(只有二个人举手)

就是我。(全场鼓掌)

恒瑞的阿帕替尼的发明者不是我,发明者在美国,恒瑞买来了中国开发权。一期、二期、三期、四期的临床试验,都是我主要参与做的。

现在这个产品的每年销售额有二十几亿,可是研发这个产品的时间,加上临床前,一共超过了十年。光几个阶段的申请就花了四年时间,你想想看,这是多慢的速度。


二、中国药物临床研究的机遇

如果再这样下去,中国的抗肿瘤新药创新就不用谈了,不可能。

那怎么办呢?中国的药物研究带来了新的机遇。正是因为我们很难,才有机遇。

中国人均医药支出跟西方国家差距太大了。我们有13亿人口, GDP总量全世界第二,但是人均医药支出很低,比印度高一点点,比俄罗斯、巴西都低得多。

这么大的差距,其实投资更容易产生回报。当我们的人均支出接近欧美国家的1/2时,我们的投入产出比已经很好了。这就是我们的机遇所在。

因为我们原来投入很低,就在大家真正开始干的时候,忽然国家来了个“4+7”,网络上一片议论纷纷。

正好我那天在看医改政策跟踪评论,一不小心看成了“下药”,我说这个政策还就是专门给那些做仿制药的公司“下了点药”。

这就给我们带来了机遇,可能提前扼杀了一部分企业,不是逼上梁山,可能是“逼上华山”,为什么是华山?

因为华山只有一条道。这是什么道?创新。只有创新这条道路才是正确的道路。

为什么说现在抗肿瘤药物研发重要?

我给大家算一下,从“918”事件开始,一直到日本投降,14年抗战时间,中国军民死亡1800万,平均每年死亡128万,这是多么可怕的数据,这个战争给我们带来多大的创伤。

但是,2017年全球肿瘤新发1200万,死亡500万,中国肿瘤新发420万,死亡200万,比战争还要更可怕!

这也是为什么我今天在这里跟大家交流的原因之一,也是为什么我这一生都在孜孜不倦地探索抗肿瘤新药开发的根本原因。中国患者对药物的需求巨大,中国的肿瘤病人需要你们。

 

更重要的是,2017年中共中央办公厅和国务院办公厅一起开会,拍板决定关于深化审评审批制度的改革。

这两个办公厅一起干活是非常少见的,因为中国政府有关部门已经意识到改革创新已经走到了深水区。这个时候创新制药是我们克服西方国家封锁的一个重要环节。

很多其他领域都是全球化的产业链,我们离开了西方的技术封锁就干不了。只有生物制药企业,我们离开了西方也能干。

中国政府已经知道,生物制药企业是将来可以用来跟西方抗衡的经济支柱之一,你们投生物制药产业就对了。

投资抗肿瘤药物的新药创制就是最大的爱国!这就是我对你们提出的殷切希望,请你们把钱往这里投,来做抗肿瘤药物。

三、中国与世界前沿之间的差距

可能大家说,你要我们投资,我怎么投?中国到底离世界前沿的差距有多大?差距在哪里?

我是做消化肿瘤的,过去十年当中,全球一共有十几个多中心的三期临床试验,包括了一线二线三线,在这么多大型的三期临床试验中,只有一个是我们中国自己做的。

过去十年当中,在癌领域中国只做成功了一个,阿帕替尼,我牵头做的。(全场鼓掌)

我们这篇三期临床试验文章发表在美国Journal of Clinical Oncology(《临床肿瘤学杂志》)上,分值是27分,当时已经是很高的分值。

癌靶向治疗药物的三期临床全球试验、治疗胃癌的药物多了去了,我们只做了一个,说明中国距离世界先进水平还相差很远。

化疗时代,药物导致的副作用很大,病人头发也掉了,牙也松了,饭也吃不下去,觉也睡不着,当我们感觉很困难的时侯,分子靶向药物来了。分子靶向药物给我们的治疗带来了很大的改观,这是个了不起的进步。

当第一个免疫检查点抑制剂面世的时候,就像一声春雷,“轰”,大家感觉到肿瘤治疗的春天来了,给我们带来了对未来的无限遐想。

可是当我们遐想了之后怎么办?中国的药企当然不能等啊。当美国抗PD-1单抗开始研发时,中国人很聪明,学习阅读专利的能力非常强,挑你的字眼,破解你的专利,这是中国人的强项。

一个研发公司的老总曾经跟我讲,世界上就没有破不了的专利。中国人破专利的本事是很大的。

在一片欢呼声中,从八年前才开始知道国际上有一个PD-1单抗,到今年4月为止,一共有124家中国企业有PD-1或者PD-L1的单克隆抗体产品。

目前,中国批了48家药企上临床,其中大概有三十几家正在开发,有8家已经宣布投降,说我不做了,成本价或者白菜价卖掉。

因为在我们刚沾沾自喜地说,有了PD-1和PD-L1产品时,西方人已经洗手不干了,他们说PD-1我不做了,我做双功能单抗。

这就是默克公司宣布的PD-1联合TGF-β1的一个双功能单抗,而这个单抗的动物实验有效率达到了100%。

中国人一看傻眼了,我们还在开绿皮车的时候,人家已经高铁了。你还赶得上吗?赶不上。

这些还在做PD-1的公司都是马失前蹄,因为都是同质化竞争。一窝蜂,也是中国投资者和研发者的特色。

如果今天我讲完之后,你还再去投钱给PD-1单抗,今天就白听了。千万不能再投PD-1了,让后面几十家公司的PD-1单抗项目死掉算了。

君实生物、恒瑞医药、信达和百济神州,这四家公司声称都是5万到8万升的罐子,一个罐子有这个房间这么大,他们四家公司加上进口的产品就包掉了2、300万人的用药。

中国一年不过才400万肿瘤病人,晚期肿瘤病人不过才200万,还剩余100万人的药,他们卖给谁呀?卖不掉了

最后,大家都用低价去恶性竞争,都没有利润。当利润薄成纸片时,哪里还有钱去做研发?

我们希望是一个良性竞争,需要有一定的利润率,这样才能让企业有实力去开发新产品,而不是都去一条羊肠小道上挤。这就是我给大家的忠告。

我们抗肿瘤药物早期研发的现状实际上很差。虽然最近有了一些进步,但跟国际相比,我们仅参与了13%的抗肿瘤药物早期研发,而这13%里头,真正的创新药物不到3%,绝大部分都是仿制品。

中国其实没有融入到国际创新药物的联盟里去,我们还不是俱乐部成员。就像打麻将一样,我们是在旁边泡茶的,不是在桌上打麻将的。

我们要迎头赶上,知道缺点、困境在哪里,知道有哪一些可以做。

这里面只列了几个我比较熟悉的企业,我们还有几百家中小型药企,特别是张江高科技开发园区的一百多个小型企业,甚至只有三个人的企业。

如果今天在座的哪一位投资人,听完这个课之后,把全国的小药企投资培养成了20年后中国的“华为制药”,这就是你今天最大的成功,我今天也就没有白讲。

四、什么临床研究值得投资

什么样的临床研究值得大家去投资?这是主办方聪明投资者要求我一定要讲的问题,我今天来重点讲讲。

投资首先要看投入产出比。从发现一直到开发的路径里面,要玩得成功,要玩得转,还要玩得起。所谓玩得起,就是要投得起。

你要看这个药大概需要投多少钱,你口袋里有多少钱,能投出多少钱。

要想玩得成功,在提高研发成功率里,必须做到五个正确。

投资临床研究的四大要素

如何做到五个正确?投资临床研究的四大要素是重点。

第一,靶点明确、有分子标志物、创新产品。

如果有人跟你说,我这个想法很好,你来投资我。那你问他,你是做哪个靶点的?

如果他说我做EGFR、VEGF单抗的,我说你走吧,因为太烂了,中国都有十几家公司在做了。

靶点要明确,而且要有分子标志物,要把人群富集出来。100个人做治疗,如果靶点阳性率是1-2%,可能有效率就1%、2%。但如果有个方法能够把这1-2%抓出来,疗效就是100%。

日本学者发现ALK基因的融合是部分肺癌的驱动原因,克唑替尼成功开发,其实是一个偶然现象,偶然的背后其实是必然。

最开始的十几个病人,只有一个病人有效。科学家保持好奇心很重要,就去研究为什么这个病人有效,一个个靶点分析,最后发现,这个病人是EML4-ALK融合基因。他们又试了几个病人,果然不错。

投资者也要保持好奇心。一定要投资创新产品,不是创新产品,别投,浪费钱、浪费精力。也许可能你觉得比较稳妥,但问题是它没什么市场,不值得你去投。

第二,临床研究的设计要非常严密,要无懈可击。

第三,临床研究的团队要经验丰富,知道严格把关,不能保证质量的团队不要投,基本上投一个失败一个。没有质量,怎么可能做得好。

第四,要有风险控制的机制。投多少钱要看准。一旦发现失败,赶快抽身。

原来投了1000万,卖掉500万,先把500万成本拿回来,再投一个新的,总比1000万全部亏掉好。这叫止损。

成功案例:呋喹替尼三期临床研究

如果你做生物制药产业,对VEGF和VGFR的直肠癌三期临床试验,一定都很熟悉。

我们在这个领域已经耕耘了十多年,从来没成功过,舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼我都做过,都失败了。

但是有人成功了。我下面给大家分享一下会成功的原因。

刚才我说的呋喹替尼三期临床试验-FRESCO,这是李嘉诚投的和黄药业开发的产品。

和黄药业的老总当时去找我时,说李嘉诚给了他们很少钱,说你们玩玩,我也不再投资了,也不占股份。你们玩得成功,是你们好,我给你们颁奖;玩输了,也死得快乐一点,跟我没有关系。

当他们在研发三四个产品时,有50个研究人员,工资发不出去了,他们就想3000万把呋奎替尼卖掉算了,问我该怎么办。

我说,3000万卖掉,恐怕太可惜了,我们一期临床试验总共才投300万,才占3000万的10%,你继续投,把这个研究做完。

等我把这个试验做了一大半时,我有感觉了,我说别动,坚持把它做完。我也很佩服和黄的领导层有胆识,有坚韧的信心。我们把一期临床试验做完以后,我把文章发到美国ASCO大会上。一个很小的文章,只是一个Poster,就把礼来引来了。

礼来一评估,这个药值四个亿。当时和黄药业开心得不得了,加投了300万,结果值四个亿。后来礼来投了两个亿,占了大概50%左右的股份。

在肠癌上很多研究都失败了,我们做的三期临床试验为什么能成功?

到目前为止,病人的中位生存期达到9.3个月,仍然是世界纪录,在国际上引起了关注。

我们这个文章也在世界顶尖的JAMA杂志上发表了,现在的分值是57分。

呋喹替尼是一个由中国人发明、中国研究者自己开发成功的案例,说明虽然VEGF这个靶点是个老靶点,如果我们中国人想去开发,也能够成功。

它比过去的索拉非尼、瑞格非尼、舒尼替尼的数据都要好,说明我们中国人是能够做得成功的,只是过去没有人能去开发。

我给大家讲这个,并不是显示我们多有本事,我想说的是,发表论文不是目的,治病救人才是我们成功的目标。我相信大家今天都是为了崇高的目标走到一起来了。

右边这个东西我相信大家都认识,但是我估计左边的图认识的人不多。这是爱因斯坦广义相对论的手稿。

他第一次投稿就被拒了,后来好不容易又修改之后发表了,也发了一个不怎么有名的杂志。但后来广义相对论给我们的社会发展带来了巨大进步。

这说明发表文章是不是分值高,不重要,真正的是能不能让社会进步,能不能是一个正能量。文章肯定要发,要让别人知道你做了什么,结论如何。怎么个重要法?在我们来看,就是要严密的设计。

为什么当时呋喹替尼这个药物能够成功?因为我们在当初设计临床试验时,已经把所有风险都控制过了。

第一,我们参考其他研究的经验教训。

很多人都问我,这么好的一个药物,你为什么不做一线、二线?

这里就有一个诀窍在里面。

在一线你能跟现在的化疗药和靶向药物PK吗?能够超过他们吗?不能。

在二线你能跟伊立替康加贝伐珠单抗或者加西妥昔单抗PK吗?也不能。

当时我在设计临床试验时,目标就是三线。

因为当时二线是标准治疗,三线没有治疗,回家喝白开水。如果我们开发一个药物,连一杯白开水都不如,怎么能证明它是抗肿瘤药物?我就要跟白开水做对照,我们用三线治疗直接切入。

大家说你胆子大一点就可以做二线。我跟大家举个例子,有胆子大的,国外的某个公司。

他们开发PD-1单抗,想做胃癌的适应症,他说我在二线跟紫杉醇头对头对照,紫杉醇有毒性,我没毒性,我活得比它长、比它好,我就是好药,我就能卖钱。

想法很好,现实很骨感。

当时全球研发的高管来找我,他说李教授,你是全球最顶尖的胃癌专家之一,好多研究都是你做的,你能不能参加这个临床试验?

我一看这个研究,说sorry,我不做,你赢的机会几乎没有。

他说,我这个药很好,已经在淋巴癌、肾癌做了适应症,为什么胃癌做不赢?

我说,你知道你的药在晚期胃癌里的PFS(无进展生存期)是多长时间吗?1.9个月。而紫杉醇在二线治疗胃癌的PFS大约是2.8个月。你用1.9个月和2.8个月去PK,你能赢得了吗?

他说,我生存质量比较好。

我说,抗肿瘤药物的研发有两条金标准。第一条,活得长;第二条才是活得好;你这个研究大概率是不能成功的。

他说,你无论如何一定要参加,我们跟你关系这么好,我们还有其他的新药研发在你这里做。

后来我拗不过他,我说我就给你做两三个病人,肯定不给你多做,你这个根本不可能成功。

结果才入组了一个病人,还没有用药,他的E-mail发过来了,说李教授,very very sorry,我们stop了。

我们在做试验设计时,要参考其他的临床研究,要看对照组有多长时间,不能脑袋发热。

第二,在一线和二线标准失败之后,大部分肠癌病人的生存质量体质状况评分还是比较好的,求生欲非常强,这些病人愿意用钱来买生命的延长。如果这个药开发完了以后,没有人用,那就没有市场。

第三,在巨大的临床需求驱动下,选择2:1随机对照方式,更容易招募到病人入组。

因为对于病人来说,2:1随机对照有66%的机会用到新药,只有33%的概率是用安慰剂。但是对照组也不一定完全用安慰剂对照,我们可能有一个标准治疗,在里面维持。

用2:1的随机方式,虽然入组的病人会略微多一点,开销会略微大一点,但是入组速度会很快,病人会愿意参加。当然,也有伦理方面的考虑。

第四条,标准治疗失败的病人在三线治疗方案缺乏有效的药物。当时瑞戈非尼还没有在中国大陆上市,没有药物可以用。

我们就用设计的合理性来支撑临床研究。

最重要的就是研究的质量了!一个好的临床研究,脱落率在10%以下,这是国际标准。如果你们以后的投资要做三期临床研究,你就问他脱落率是多少。

脱落相关的风险因素变量太难控制了,脱落率是衡量一个临床药物研究的质量的关键因素之一。

你想想看,这个病人,今天还在随访;明天回家了你没随访到,就没有数据了,可是病人还有四五个月在家活着,在做其他治疗,你的生存期到哪里为止呢?就到今天为止,后面四五个月都没有了。

我们对于脱落的问题,抓得非常严格。当时我就建议他们,要严格筛查临床研究的病人,严格审查病人的依从性,不能随便入组。

有的病人勉强入组以后,今天才签了知情同意书,吃了一个礼拜的药,他就说我不做了,这个毒性太大了。那你的人群就变了,研究质量就受到了伤害。


在这个研究过程中,每一个病人减量、停药都必须得到Leading PI的同意。我当时很强势,我说我是Leading PI,所有的停药必须由我决定。

大家说,每个病人都要你Leading PI同意,万一我发个E-mail给你,你不及时回答给我,我这个病人不就拖着了吗?

我说,你放心, 24小时之内我一定回你邮件。我那时候也很苦的,417个病人,每个病人我都监控,每天查二到三次E-mail。

我到美国出差时,上飞机之前先查一下E-mail,下了飞机,赶快再打开邮箱看一下有没有邮件。

我就过着这种日子,研发呋喹替尼的八年,很苦。当然苦也换来了甜,现在我们的研究得到了大家的认可。有人说你发了这么高分值的文章很风光啊,但是他不知道我付出了多少。

停药,非常关键。因为我们规定,呋喹替尼停药超过14天,这个病人就永久停药了,生命周期就很短。

我怎么办呢?我就看这个病人停药后毒性有没有恢复,如果恢复到一级,第13天的时候,你一定要给我把药吃上。

我会通知所有的CRC(临床协调员),如果是因为你的原因导致病人停药、病人脱落,那谁做错了,谁承担责任,你就辞职,不要干了。

我当时很强势,只有这样,我们才能够达到世界最高水平。最后锁定数据之前,还有十几个病人的死亡时间没有随访到,我不同意锁库。我们可以说把吃奶的力气都使出来了,终于拿到了数据。我们的脱落率是1.8%,创了世界纪录。

当时我在美国ASCO大会上做大会报告时,当我报出来脱落率是1.8%,底下人都非常惊讶。

另外,在整个研究过程当中,我们一定要避免失误,要高度重视,而且合理决策。

第一,要以患者、受试者的权益为重。你不关心患者,患者就要流失。你只有关心他,他才会愿意配合你,才会把这个事情做完。

第二,要挖问题的根源。我们最近有一个研究,Leading PI不是我,脱落率达到了27%,这样的研究要通过审批是很困难的。

一开始发现问题时,马上要解决,是哪个人的问题,立刻就纠正,随时解决问题,才能保证临床研究能够顺利进行。

第三,要评估事件的严重性。

我们有28家研究单位一起参加一个试验,每个研究单位都有几十个医生、几百个护士。研究人员、包括下游公司的人员都是水平参差不齐,一定会出现这样那样的问题。

出现这些问题,就要去深挖问题根源,预防这种事情再次发生。要着手整改,预防措施要完善。

如果一个临床试验的团队能够保证,它的靶点又比较准确,又有分子标志物,那这种产品就可以投。研究过程中,要严格把控研究质量。

一个是申办者,你要看这个公司的水平怎么样,我刚才说的礼来、和黄,都是有名的跨国公司,特别是礼来公司,非常严格。在这种公司投资之前你就投,肯定没问题。

第二要严格遵照国家规范,监察要严密。你要看CRO公司是哪家,现在也有一些大的CRO公司,扩张太快,招来的CRC水平太差。

这时候往往会出现这样那样的问题,研究者和申办者一定要及时发现问题。三级质控千万不能忘了,严把研究质量。

破解创新药研究的“六大赤字”

如果临床研究的团队没有问题,研究质量也没有问题,到底要投哪个药?

我告诉大家一个诀窍,一个抗肿瘤药物的研究,要解决这六个方面的问题。

第一个问题,有没有提高疗效、安全性好不好。安全有效是第一大要素。安全性不好,有疗效没有用。

第二个问题,这个药物的可及性怎么样,是不是很容易获得、很容易生产。

如果药物生产的成本很高,或者生产过程中某一个步骤掌握在别的公司手上,你也不能碰,因为人家分分钟可以卡住你,今天卖你一千,明天卖你一万,不买你就垮了。

第三个问题,药物使用方式是不是很方便。如果是口服的,那很好,病人用起来很方便,而且容易观察。能肌注的不静脉,能皮下的不肌注,能口服的不皮下。

第四个问题,最好能覆盖多种肿瘤病种。除非这个病特别罕见,一般来说,最好你这个药又能治疗肠癌,又能治疗胃癌,又能治疗肺癌,所有的肿瘤都能治。当然,这些肿瘤靶点里面可能有一个靶点是关键靶点。

第五个问题,将来医保是不是能覆盖这个药物。如果这个药比较便宜、可及性比较强、而且使用方式比较方便,医保很快就会覆盖。医保覆盖也是很重要的。

第六个问题,作用机制是不是多元化,副作用是不是比较小,跟其他药物相互之间是不是没有太大影响。

如果这六个问题都解决了,团队也很好,质量也很高,你闭着眼睛往里头砸钱,都能成功。

投资的重要考量——Follow Me

投资新药如大浪淘沙。尤其是肿瘤药物,在三期临床试验研发成功的几率只有40%。

为什么很多人却愿意投资肿瘤药,因为成功率比较低,风险也比较高,但是一旦成功,收益也很高。

我相信未来生物制药一定是第一大产业,因为只要有人,一定有生物制药。除非这个世界上都是机器人,把人类都取代了,那它不用吃药了,它只要用电、用机械修手臂就行了。

有人说未来100年以后,人类就要消失了,都被机器人取代了。但我希望不要有这一天。

只要这一天没有到来,我们这些当医生的就要看病人,我还蛮喜欢我这个职业的。对你们来说,到底该投资什么药?

我告诉大家一个我自己的体会,叫Follow Me。我大学的时候有个英语教程就是跟我学(Follow Me),我今天说的Follow Me,就是跟着我(不是跟我投,因为我没钱)。

我这里列出了过去20年我参与的九项大型三期临床试验,其中8项都成功了,只有一个失败了。

赛诺菲安万特做的阿柏西普失败了,但是第一,这个实验的第一Leading PI不是我,我是第二PI,也不算我的失败记录。

第二,失败不是因为研究质量不好,是赛诺菲安万特质量不好,他们把实验组和对照组的药搞混了。

一开始还不知道,等到病人用完以后一看,A组分到B组去了。因为之前都是计算机贴标签,结果那天计算机出了问题,就改成人工贴,结果标签贴反了,药全部都发错。而且有四个月之久,最后这个试验失败了。

失败之后,中国CFDA(国家食品药品监督管理总局)也没有批准这个药。

这个失败不算我的,其他8个研究都是我参与做的,而且都成功了,我到目前为止,没有失败记录。什么叫Follow Me?将来凡是我做的,你们就投。(全场鼓掌)

现在要投什么呢?我这里列了我们中心正在做一期的10个创新项目,可能对大家有用,我认为这是中国的未来。

你们可以去找是哪个公司开发的,去跟他们谈。但是我不保证这里头一定都成功,因为我们目前正在一期临床试验的过程中,这个药物是不是将来一定能够成功?我只能回答,不知道。

但是我认为这10个药物是大家可以投的方向。这10个药物列表就放在我案头上,每个礼拜他们都要给我报进度表,我要保证这10个产品用最快的速度、最高效的过程尽快完成。

这都是中国的创新制药。科学没有国界,但是科学家有祖国,我还是有点祖国的情结,希望我们这些产品能够尽快上市。

大家可能要问,这都是一期临床试验,我为什么要投?

因为投一期风险不大,从美国、欧洲的数据来看,总的来说从一期临床走到最后通过不到10%,从一期走到二期的失败率大概36%。你投10个,能赢6到7个,中国大概可以赢8个,因为中国原始创新不多,失败的风险也略低一点。

到目前为止,我们试验中心有40几个一期临床研究,只有一个没有往底下开发,其它都在顺利往前走,说明中国这些产品目前还是比较顺利的。你要投,没有问题。

但是大家要记住,一期二期三期中,风险最大的是二期到三期。二期到三期的成功率只有30%,如果有一个人告诉你,让你投他的二期临床试验,你要非常非常小心。因为二期是研究有效性,一期只是安全性。

安全性是我们说了算。我说爬到800就爬800,我说不能再往上爬了,就不能再爬了,爬到最高耐受剂量就可以了。

有效性不是我说了算的,那是病人身上的瘤子说了算。瘤子是缩小还是增大,我喊瘤子变小它不会变小。

二期临床试验到三期是风险最大的,要适当控制风险。如果你的投资基金比较小,好比只有20亿,一期临床试验投2000万下去,做完了以后赶快卖掉,再投第二个。

一期是比较可以投的,二期比较难,三期成功率比一期稍微低一点。三期怎么办?

如果你已经投了二期,你就看我的手势。如果我答应了申办者做三期临床试验,就意味着这个风险很低。

因为我有个特点,不见鬼子不挂弦儿。如果我看不到这个药物有8、90%以上成功的可能性,我是不接三期临床试验的牵头任务的。

有些公司找我牵头做三期临床试验,经常我会拒绝,可以参加,但不牵头。我不做可能不成功的三期。第一,我都这么大年纪了,快退休了,要保持我良好的记录。

第二,我的精力是有限的,我不希望把精力浪费在不大容易成功的临床研究上,我也不希望把我的患者贡献给不大容易成功的临床研究上。

如果我哪天决定要替这个公司牵头做三期临床试验,就意味着我已经做了充分的评估。你大胆往里头投,成功的可能性90%,但是你如果投失败了,也不能怪我,因为投资有风险,下单需谨慎。

即使是我叫你投的,你也要去认真分析一下,读读Paper,看看研究的质量。你们做投资的,可能比我们医生更加需要注重和懂得风险控制。

五、未来创新药物的研究对策

我下面花一点时间给大家讲,未来创新药物的研究对策。

假如你投一期临床试验的,你要关注我们将来怎么去研究新药,你才知道投哪个一期。

我建议如果是超过200亿、500亿的大资本,就不用投一期了,直接投三期。一个三期不过2、3亿左右,如果你有2、300亿资金,你投100个项目,至少要有5、60个是成功的。

阿帕替尼一年卖二十几个亿,今年大概能够超过二十五亿,如果你有两三个这样的产品,投资成本早就回来了。

如果你是资本只有大概10到20亿的小微投资企业,你就好好听我下面的研究策略,我告诉大家,我们是怎么做研究的。

篮式试验、伞式试验与单臂临床研究

过去我们做研究都是挑肿瘤,研究肠癌的就做肠癌的,胃癌就做胃癌的,肺癌就做肺癌的。但是今天的临床研究已经跟以前不一样了,我们更多去做篮式试验。

如果我知道一个靶点,在肺癌、胃癌、肝癌上都有,我就把有这个靶点的病人都挑出来,这就叫篮式试验。

篮式试验的考虑因素是要识别真正驱动基因的靶点。

第二种研究是伞式试验,这种伞式研究是在大型临床试验当中,或者在大型平台里做的。

怎么叫伞式试验?雨水会沿不同路径滴下去。

我们可以启动一个大型临床研究,所有不同靶点突变病人都在这里面,如果病人是KRAS突变的,我就用KRAS突变的药物给他治疗,病人是mTOR高表达的,我就用mTOR的抑制剂,如果病人是EGFR高表达的,我就用EGFR抑制剂。

把很多很多的篮式试验汇集在一起,就叫伞式试验。伞式试验不是所有单位都能做的,只有在最大型的平台才能做。

我们中心现在就在做伞式试验。因为我们病人多、研究项目多,不管你是什么病人,不管是哪一个靶点,我都有药给你治,都有相对应的临床试验让你参加。选择平台的时候,要非常关注。

现在大家要特别关注单臂临床研究。很多时候申办者跟你说,赶快投给我2个亿,我只要做一个单臂试验,做个五六十个病人,就成功,就能上市,CFDA(中国食品药品监督管理局),现在叫NMPA,批下来,马上就赚钱了。

别听他忽悠。小心。单臂临床研究最近这一两年才开始在中国做,过去成功的只有一个西达本胺。

信达、恒瑞、百济神州、君实的PD-1现在都是用单臂上市的方式,但是再后面的PD-1单抗就不可能给它单臂了,因为单臂有一个前提条件是药物的不可及性。

有好多病人快要死了,没有药可以救他们,突然来了个药,疗效很好,50个病人用了,40个都有效,那我就赶快先批给你,让你上市,让你救病人的命,等你有条件上市之后,再做随机对照大型临床试验,最终证明有效性,这叫单臂有条件上市。

单臂上市的条件非常苛刻,首先要有难治的背景,入组非常困难,病人非常少,一年总共就几千个病人,那你可以去做单臂。

上次有一个申办者跟我讲,要做一个胃癌药的单臂研究,我说拉倒吧,中国一年40万的胃癌病人,首先难治的背景、入组困难就没有,怎么去做单臂呢,不可能批给你的。

另外,国外的罕见病,到了中国可能就不是罕见病了,中国人口基数大呀。这个因素你投资前也要注意。

第二,要有很高的缓解率,单臂研究的有效率,要求至少超过对照组三倍以上。另外要有比较长的缓解时间。你跟历史做对照,仅仅好一点点,可能就是抽样误差造成的。另外,还要富集人群,针对某一些特别人群去做,否则怎么证明这些人能够获益?

用人工智能的方法来做临床研究

我刚才说,我们中心的工作极限是每年40个一期研究,因为我们有将近100个左右的专职人员在一期中心。但是未来,我们中心怎么能够完成超过40个一期临床试验?用比较低的人力成本完成更多的临床试验?还要用最高质量来完成?我们特别的地方就是准备用人工智能的方法来解决这个问题,目前国际上还比较少有中心在做。

 

从病人入组开始,人工智能比对入排标准,根据病人的特点和临床研究的靶点自动比对推荐进入相关的临床研究。我们只有三个地方需要人工,抽血、离心、分管,将来所有工作全部都用人工智能的方法来解决。据说美国开发了一个自动抽血的机器,我们将来也可以引进啊。

为什么要用人工智能?因为我们要把临床研究的误差降到最低,让它无懈可击。以前是要两个CRC填电子CRF表(临床试验观察表),好比血常规3.5,如果这两个CRC有一个打错了,就会出现红色报警,就必须要去查是谁打错了,再纠错。

这种误差很多,现在用人工智能就不需要了,直接从我们医院里的HIS系统(医院信息管理系统)抓过来就解决了,人工智能自动填CRF表。

通过这个方法,我们用人工智能集成的试验,有中央随机、中央控制,跟药监局报告,进行项目管理。另外我们还有SAS统计系统,包括将来的疗效评估系统、安全性评估,包括患者的日记卡全部都是用人工智能的方法来做,这样才能保证临床试验高效完成。

我们要向美国企业学习,做实时监控。24小时之前的所有不良事件,24小时之后全部上网,我们把一个电子密钥交给FDA,也交给中国的NMPA,还会交给EMA(欧洲药品管理局),24小时之后,他们可以随时随地到上面去看我们研究药物的不良反应、有效性,实现动态评估。

在座的如果有想投资做这个系统的,可以来找我。如果你投资的申办者想做中美双报,也可以来找我和郭晔主任。

我们现在有两个项目是做中美双报的,我们的数据随时给中国和美国的FDA去监控,可以同时在美国和中国上市。

生物标志物的重要性

生物标志物非常非常重要,因为没有生物标志物,我就不知道什么样的病人可以获益,什么样的病人不能获益。

如果克唑替尼治疗100个肺癌病人的有效率只有1%或者2%,这种药物在过去根本就是要淘汰的,有效率必须达到10%以上才行。

但是如果富集人群之后,把ALK基因融合的病人挑出来,它的有效率就能达到80%。分子标志物的筛查非常非常重要。

这是我们2017年的明星药物,NTRK靶点药物,虽然这个病的发病率比较低,只有1%,但是这个药的疗效非常高,达到90%。

在你们投资时,如果厂家告诉你,我是一个针对某一个靶点的抗肿瘤药物,你要问他有没有分子标志物。他说没有,不要投,一定要有才能投。

生物标志物能够体现药物将来能不能成功,有没有市场,也是能不能被NMPA或者FDA批准的重要参考依据。

没有分子标志物筛查的靶向药物研究都是耍流氓。你说你是靶点药物,结果什么病人都治,把那些没有用的病人也弄来治,结果钱也花了,也没治好,还有大的毒性,你不是在害人吗?你为什么不去筛查分子标志物呢?

我们现在已经有了人工智能的方法去筛查分子标志物。在我们试验中心,从下个月开始,所有的一期临床研究病人统统都做WES(全外显子基因检测),这个成本很高,我们要拿出一大笔钱来做。

我提前做,跟药厂没有关系。大家说,你这样做不是亏本吗?不亏本。

我如果做出来,哪个公司的产品跟我分析的结果有关联,那我就会告诉你,我们WES全部做完了,哪个靶点跟这个药物的有效性是有关系的,哪个靶点跟药物的毒性是有关系的,我告诉你一个分子公式。

如果你要,那把前面的检测费用付给我们医院。不要也没关系,我等着再卖给别人,卖给你的竞争者。(全场笑)

用人工智能的方法最后找到一个Biomarker Index,也许Biomarker Index可能是100个基因,也可能是200个基因,现在人工智能算术太快了,一秒钟就算完了,这个病人有效还是没效,你立马就知道了。这就是我们未来开发的发展方向。

怎么知道我在做哪些研究,要投哪个?

(聪明投资者注:据医药投资人说,上图中的表格至少价值几个亿。)

大家用微信搜索一下“李进医生团队”,关注之后,在右下角可以看到我们正在进行的临床试验列表。你看到哪个公司是你想投的,你就找他们经理,这跟我没有关系,我也不要收你们介绍费。

人家过去说,上海的媒人要吃18个蹄髈,我不要你们的蹄髈。如果你们能够通过投资,推进了中国创新药物的开发,就是我想做的事情。

我们始达——东方新药一期临床试验中心现在有90多人的队伍,全部专职做一期临床试验,这个队伍是中国最大的一期团队,你不可能找到第二个。我们有十几个医生、20几个护士、近50个CRC、还有药师、数据管理员、方案撰写专员、统计专家等等所有的管理人员,都是一期专职的。

最后,我说我们愿意做一个桥梁。

第一,药厂和患者的桥梁,我希望通过我们的工作,能让药厂的抗肿瘤药物尽快上市,服务于我们的患者。因为我们是医生,治病救人是我们想做的。

第二,申办方和投资者的桥梁。好多申办方没有钱,有的人从国外回来以后,一个人孤身开发产品。我们通过这个方式把投资者介绍给你,愿意做桥梁,推进药物创新。

第三,中国和世界之间的桥梁。我希望把中国民族制药企业的产品推向世界,同时也把国际上的创新制药产品引入到中国。

我们都是一个共同的目标和事业,为世界做贡献,造福于人类。创新赢未来,开拓才能够定格局,我希望通过我们大家共同努力,为创造美好未来做更多贡献。

谢谢大家。



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thm112988

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2019-7-28 7:02:10 回复

139********(暂无匿称)

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2019-7-28 5:33:44 回复

lovetcm

把专业内容用白话讲清晰,牛

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2019-7-27 11:03:43 回复

130****4638

革命远未成功,同志仍需努力。

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2019-7-27 6:38:18 回复

txqjm

谢谢了,学习

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2019-7-27 6:22:36 回复

139********(暂无匿称)

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2019-7-27 5:52:58 回复

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