Blood：弥漫性大B细胞淋巴瘤通过激活存活信号通路或获得影响药物与靶点结合的EZH2突变，从而对EZH2抑制剂耐药
2018-03-24 MedSci MedSci原创
中心点：EZH2抑制剂耐药性主要是因为激活了存活信号通路和获得影响药物与靶点结合的EZH2突变。不同的EZH2抑制剂的耐药机制不同，因此，肿瘤细胞对一种EZH2抑制剂耐受，可能会对其他种抑制剂敏感。摘要：对靶向治疗的耐药性越来越普遍。研究人员发现对不同靶向治疗耐受性的发生机制大致相同。在本研究中，Malik Bisserier等人利用该信息探究携带EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）对
中心点：
EZH2抑制剂耐药性主要是因为激活了存活信号通路和获得影响药物与靶点结合的EZH2突变。
不同的EZH2抑制剂的耐药机制不同，因此，肿瘤细胞对一种EZH2抑制剂耐受，可能会对其他种抑制剂敏感。
摘要：
对靶向治疗的耐药性越来越普遍。研究人员发现对不同靶向治疗耐受性的发生机制大致相同。在本研究中，Malik Bisserier等人利用该信息探究携带EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）对EZH2抑制剂的耐受机制。
研究人员发现EZH2抑制剂耐受性DLBCL细胞的IGF-1R、MEK和PI3K信号通路激活。IGF-1R、MEK和PI3K信号通路的组成性激活足够使DLBCL对EZH2抑制剂产生耐药性。PI3K/AKT和MAPK信号通路的激活可通过FOXO3依赖性机制减少TNFSF10和BAD的表达，而TNFSF10和BAD对EZH2I GSK126发挥抗肿瘤作用所必需。而且，研究人员在EZH2抑制剂耐受性的DLBCL细胞系中发现多种获得性突变。这些突变均可促进对EZH2抑制剂（EZH2i）产生耐药性。
在机制上，细胞热转移分析（CETSA）显示促进对EZH2抑制剂产生耐药性的获得性EZH2突变可阻碍EZH2抑制剂与EZH2突变结合。幸运地是，EZH2i GSK126和EPZ-6438-耐受性DLBCL细胞仍对EZH2i UNC1999和胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂EED226敏感。
综上所述，本研究结果强调了应用不同的靶向治疗药物的重要性，同时强调了制定统一的预防药物耐药性的治疗策略的重要意义。
原始出处：
Malik Bisserier and Narendra Wajapeyee.Mechanisms of resistance to EZH2 inhibitors in diffuse large B-cell lymphomas.Blood 2018 ：blood-2017-08-804344； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-08-804344
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