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【综述】急性髓系白血病的治疗新大道

2016/5/9 作者:医脉通   来源:医脉通 我要评论1
Tags: 急性髓细胞白血病  AML  
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急性髓细胞白血病(AML)是成人急性白血病中最常见的类型。近20年来,有关AML的发病机制和预后研究都取得了革命性的进展。患者的完全缓解率明显提高,但仍然只有三分之一成人AML患者可以达到治愈,难治、复发、老年AML仍是当前临床治疗的难点。近几年涌现出多种新型的抗AML治疗方案,本文就其中某些新方案的研究进展进行简要论述。

CPX-351

CPX-351是阿糖胞苷和柔红霉素按照 5:1 的比例组合的脂质体,可增加协同作用,减少拮抗作用。最近,研究人员报道了CPX-351与常规“7+3”化疗方案的平行对照试验,结果表明经CPX-351治疗的患者响应率更高,尤其是存在不良细胞遗传学特征的患者。

Vosaroxin

Vosaroxin 是一种抑制拓扑异构酶II的喹诺酮衍生物。截至目前,还没有随机试验能够证实该药可为AML患者带来整体的临床获益。

Polo样激酶抑制剂

Volasertib是一种高效的PLK1抑制剂,抑制PLK,促进癌症细胞死亡。在一项65名新诊断AML患者参与的2期研究中,Volasertib联合低剂量阿糖胞苷产生了平均8个月的总生存期,优于仅使用低剂量阿糖胞苷的5.2个月。治疗组患者的缓解率是对照组患者的两倍还多,分别为31%和13.3%。目前,一些较大型试验正在验证这些试验结果以及探讨该药与HMAs联合应用的疗效。

KPT-330

染色体区域稳定蛋白1(CRM1;也被称为exportin-1[XPO1])是一种穿梭于细胞核内的蛋白质分子。Selinexor(KPT-330)是一种口服生物有效的选择性CRM1抑制剂,并已被证实单药治疗AML活性显著。目前,该药与化疗或HAMs联合治疗AML的试验正在进行。

MLN4924

MLN4924是一种小分子NEDD8-激活酶(NAE)抑制剂,而NAE是蛋白质动态平衡通路的一种关键组分。它是首个专门针对临床研究的这种酶类的小分子抑制剂。在1期试验中,研究人员按照多种给药时间和给药剂量给予复发/难治性AML/MDS患者MLN4924
单药治疗,并且明确了2期试验的推荐剂量。目前,相关研究正在探讨MLN4924联合HMAs治疗AML的疗效。

后生调节剂

通常认为,HMAs包括地西他滨和5-阿扎胞苷是先前未经治的AML潜在的治疗方法,尤其是不适宜诱导化疗的患者。SGI-110(二代HAM)是一种半衰期较长的地西他滨的二核苷酸。在一项随机2期试验中,复发/难治性AML患者的CR为16%,而未经治且不适宜诱导化疗的年老AML患者的CR为53%。后续将开展一项3期试验以明确SGI-110的有效性。

EPZ-5676是一种小分子DOT1L抑制剂。在一项1期试验中,28例可评估抗白血病活性的患者中仅有2例达到了CR,另外2例患者达到了白血病皮肤表现的缓解。

另外,BET家族蛋白也是具有吸引力的治疗靶点。临床前研究以及最初临床试验均表明BET抑制剂OTX015疗效可观。

最后,组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在细胞核内,组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡,并由组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上,HDAC使组蛋白去乙酰化,与带负电荷的DNA紧密结合,染色质致密卷曲,基因的转录受到抑制。

HMAS和HDACs联合可能会因对AML原始细胞表观遗传学改变的协同作用,使抑癌基因的表达得以恢复。然而,过去的十年里,还没有研究能够明确HMAS和HDACs联合方案的临床获益。最近,新HDAC抑制剂(如pracinostat、 panobinostat)单药治疗或与化疗、HMAs或其它分子靶向药物等联合治疗AML的相关试验正在进行。

ABT-199

ABT-199是一种高效的BCL-2选择性抑制剂。在最近的一项试验中,纳入的复发/难治性AML和未经治且不适宜强化治疗的AML均接受了ABT-199治疗,结果显示响应率非常好,尤其是IDH突变的患者。目前正在开展ABT-199与化疗或HMAs联合方案的试验。

免疫疗法

SGN-CD33A是一种抗体偶联药物。最近发布了该药1期临床试验的早期结果。一项研究表明,SGN-CD33A单药治疗CD33阳性AML患者,40μg/kg的治疗剂量使未经治患者达到了60%的OR。另外一项1期研究证实了未经治、CD33阳性且不适宜常规化疗或需降低常规化疗强度的AML患者——与SGN-CD33A和一种HAM联合治疗,可耐受且OR率达65%。

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)的出现,掀起了一场肿瘤免疫治疗的革命。近来很多研究开始探讨该类疗法治疗AML的前景。目前,相关部门正在开展CD123 CAR T细胞治疗复发/难治性患者(包括已经接受了alloASCT的患者)的1期临床试验。

另外还有一个值得关注的研究领域是这些免疫疗法与现存的免疫检查点抑制剂联合应用能否为AML患者带来获益。

结论

AML的治疗正在进入一个崭新的时代,我们依据本届年会对AML的诱导缓解治疗、难治或复发治疗的最新方案以及新药的临床应用,尤其是新的核苷类似物、多种酶的抑制剂等作一介绍。总之,随着对AML研究的不断深入,治疗方案的不断完善,各种新型细胞毒药物、分子靶向药物及单克隆抗体的不断涌现,我们有理由相信AML患者的生存率将有明显提高。

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2016/5/10 12:44:00 回复

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