Science：如何把长效制剂做成艾滋病疫苗用？看gsk744 LA纳米晶
2017-09-25 王小二 药物传递系统
艾滋病，获得性免疫缺陷综合症（或称后天免疫缺乏综合症），是一种由人类免疫缺乏病毒（简称HIV）的反转录病毒感染后，因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，促成多种临床症状，统称为综合症，而非单纯的一种疾病，而这种综合症可通过直接接触黏膜组织（mucosa）的口腔、生殖器、肛门等或带有病毒的血液、精液、阴道分泌液、乳汁而传染。艾滋病一直在危害全世界人民的健康。
艾滋病，获得性免疫缺陷综合症（或称后天免疫缺乏综合症），是一种由人类免疫缺乏病毒（简称HIV）的反转录病毒感染后，因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，促成多种临床症状，统称为综合症，而非单纯的一种疾病，而这种综合症可通过直接接触黏膜组织（mucosa）的口腔、生殖器、肛门等或带有病毒的血液、精液、阴道分泌液、乳汁而传染。艾滋病一直在危害全世界人民的健康。
纽约市艾伦?戴蒙德艾滋病研究中心何大一（David ，ho）教授所领导的团队最新研发的预防性药物GSK744LA，通过抑制艾滋病病毒（HIV）的逆转录整合，能够让猕猴在近3个月内不被直肠内接种的HIV病毒感染。相关研究论文在线发表在美国《科学》杂志上。
GSK744是一种整合酶线性转移抑制剂（最近通过审核的dolutegravir(Tivicay)的一种类似物）。用于HIV的PREp使用，其制剂形式是通过纳米悬浮液。
从公司发表的公开内容开：产品可以保持3年的货架期，API粒径大概在均值200nm，粒径大小与靶向部位很相关，赋形剂主要是甘露醇和表活剂，射线灭菌还是挺不错的，国内目前接受度还不是特高。
GSK744 (S/GSK1265744)是一种有效的HIV整合酶抑制剂，IC50值为3 nM。HIV整合酶是由HIV病毒产生的一种酶，能够使其遗传物质整合到感染细胞的DNA上。据报道，HIV整合酶在抑制HIV的发展中起重要作用。HIV-1抑制剂及整合酶链转移抑制剂抗性的定点分子（SDM）HIV克隆进行的阻力通道实验、整合酶实验和细胞实验中，SK1265744通过抑制HIV整合酶，有效抑制HIV的复制。
其长效制剂多以通过纳米晶体的形式来制成可以控制的药物缓慢释放形式。目前来看产品应该有4周和8周的给药形式，用于HIV的预防。
在为期8周的实验中，研究人员分别在第1周和第4周给8只猕猴各注射一次这种药物，然后用与人类艾滋病病毒相似的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）攻击猕猴，每周攻击一次，实验结束时发现，8只猕猴都健康无恙。在对比实验中，没有注射药物的猕猴全部感染。
临床方案：注意预防与治疗并不是一个概念，预防管用，不一定治疗也有用。
Cabotegravir long-acting clinical studies HIVTREATMENT CAB LA + RPV LA。
Plannedlaunch:2019/20204Q2015 LATTE 2 results Mid-2016 HIV Treatment Phase III start Mid-2016PrEP Phase III start (men) End-2016 PrEP Phase III start (women) HIV PREVENTIONCAB LA monotherapy。
Plannedlaunch:2020+CAB LA + RPV LA switch studies (transition from oral therapy tolong-acting) Key Phase III-enabling data: combination CAB LA + RPV LA asmaintenance therapy (ViiV Healthcare - Janssen sponsored) CAB LA monotherapy vscomparator in at-risk women (Collaboration with third party being conside。
药物安全性风险：大部分是grade1-3，四级五级基本没有。
换个思路，半年或年给药的产品也是疫苗的给药周期，如果有很好的预防作用，长效制剂也是一个很好的思路。制剂形式可以做纳米晶，可以做微球，可以做植入等。
原文出处：
Andrews CD, Spreen WR, Mohri H，et al.Long-acting integrase inhibitor protects macaques from intrarectal simian/human immunodeficiency virus.Science. 2014 Mar 7;343(6175):1151-4.
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