ASCO-GU 2018| 从IMmotion151研究看晚期肾癌未来一线治疗
2018-02-13 郭军（北京大学肿瘤医院）豆豆（中国医学论坛报） 中国医学论坛报今日肿瘤
2018年度ASCO GU公布了PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（IMmotion151），这是继去年ESMO大会公布ipilimumab（IPI）与PD-1单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究结果以来，第二项免疫治疗前移用于晚期肾癌一线治疗的大型临床研究，随着这两项Ⅲ期临床研究阳性结果的公布，晚期肾癌的一线治疗格局将被改写。
当地时间2月8~10日，2018年美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤研讨会（ASCO GU）将于美国旧金山召开。本次会议的主题是“将科研证据转化为多学科照护（Translating Evidence to Multidisciplinary Care）”。
2018年度ASCO GU公布了PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（IMmotion151），这是继去年ESMO大会公布ipilimumab（IPI）与PD-1单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究结果以来，第二项免疫治疗前移用于晚期肾癌一线治疗的大型临床研究，随着这两项Ⅲ期临床研究阳性结果的公布，晚期肾癌的一线治疗格局将被改写。
研究简介
这是一项atezolizumab联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅲ期研究，入组患者随机接受atezolizub（1200 mg，q3w）＋贝伐珠单抗（15 mg/kg，q3w）或舒尼替尼（50 mg，qd，4/2方案给药）治疗。研究的主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）患者无进展生存（PFS）及意向治疗人群（ITT）的总生存（OS），次要终点为意向人群的PFS、PD-L1阳性人群的OS以及独立评估的PFS与客观有效率（ORR）。
研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例（40%），结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组（11.2个月对7.7个月，HR 0.74，P＝0.02），ORR分别为43%与35%，生存数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗组（HR 0.68）。而ITT人群的PFS时间分别为11.2个月与8.4个月（HR 0.83），ORR分别为37%与33%。独立评估显示PD-L1阳性患者的PFS在两组分别为8.9个月与7.2个月（HR 0.93）。不良事件方面，联合治疗组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼对照组，但联合治疗组将近16%的患者需要短期应用糖皮质激素治疗处理不良反应。
研究点评
免疫检查点抑制剂已经改变了晚期肾癌的治疗现状，2016年PD-1单抗获批用于晚期肾癌的二线治疗，很快PD-1单抗与其他药物的联合迅速推至临床一线治疗，包括与CTLA-4单抗、贝伐珠单抗以及现有靶向药物的联合，陆续开展了一系列的临床研究。2017年底ESMO大会率先报告了nivolumab（NIVO）单抗与IPI单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期随机对照临床研究（checkmate214），结果显示对于中高危患者达到了主要研究终点，此次公布的临床研究是第二项联合免疫治疗用于晚期肾癌一线的Ⅲ期临床研究（IMmotion151），同样结果达到了主要研究终点，对于PD-L1阳性的患者，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合优于舒尼替尼治疗。
这两项结果的公布，将陆续改写晚期肾癌的治疗指南，中高危患者会推荐NIVO与IPI联合，而PD-L1阳性患者推荐atezolizumab与贝伐珠单抗联合。但对于晚期肾癌的一线免疫治疗，不仅限于此，后续将会有数项PD-1单抗与TKI制剂联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期研究，包括avelumab与阿昔替尼、pembrolizumab与阿昔替尼、卡博替尼或仑伐替尼的联合，这些已经公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示疗效显著，ORR超过50%，因此晚期肾癌的治疗将会成为免疫联合治疗的天下。
目前可能作为晚期肾癌一线治疗的免疫联合治疗，如何进行优化选择成为未来的重点。从checkmate214与IMmotion151研究来看，IMDC危险分层与PD-L1阳性表达成为选择依据，但同时要看到药物不良反应也是重要的选择，PD-1单抗与CTLA-4单抗联合治疗组高达60%的患者需要接受糖皮质激素处理免疫相关的不良反应，IMmotion151联合治疗组的该比例获得明显下降，仅仅为16%，从某种程度上说，两种免疫检查点抑制剂联合应用的安全管理是我们面临的难题，PD-L1单抗与贝伐珠单抗的联合更能具有优势。但我们看到今天会议公布的pembrolizumab与阿昔替尼联合的Ⅰb期临床研究随访数据显示ORR达到73.1%，中位PFS时间高达20.9个月，相比较于IMmotion研究公布的联合组，疗效优势不言自明，当然这些疗效需要Ⅲ期随机对照临床研究进一步确认。
总体来说，晚期肾癌一线治疗不再是单独靶向药物治疗，国内PD-1单抗将会在今年陆续上市，未来会有更多的患者去尝试联合免疫治疗，中国肾癌诊治指南2018版已经将联合免疫治疗作为推荐选择，晚期肾癌迎来了免疫治疗时代。
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