卡瑞利珠单抗有望开启食管鳞癌免疫治疗新征程
2019-07-11 佚名 医学界肿瘤频道
随着卡瑞利珠单抗在食管鳞癌中的多项研究公布，有望开启食管鳞癌免疫疗法新篇章！
随着卡瑞利珠单抗在食管鳞癌中的多项研究公布，有望开启食管鳞癌免疫疗法新篇章！
重要提示
PD-1抗体卡瑞利珠单抗二线单药治疗食管癌的I期研究数据突出，客观缓解率（ORR）达33.3%，3级以上的药物相关不良反应仅10%；
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，总有效率达80%，疾病控制率（DCR）达96.7%；
未来，卡瑞利珠单抗在食管癌中将进行更多治疗模式的探索。
食管癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国，食管癌的发病率和死亡率都非常高。食管癌主要有两种病理类型：鳞癌和腺癌。鳞癌主要分布在发展中国家，尤其是中国，食管鳞癌占90%以上。晚期食管癌一线化疗大多采用含铂方案或以氟尿嘧啶为基础的方案，有效率为40%~60%。但一线治疗失败后患者的中位总生存期（OS）仅为 5~10 个月，二线治疗尚无标准有效的治疗方案，因此需要积极寻找有效的新药。可喜的是，卡瑞利珠单抗作为国产创新PD-1单抗在探索食管鳞癌的多种治疗模式上均取得了非常喜人的成绩，潜力十足。
幸采访到了中国医学科学院肿瘤医院的黄镜教授，为我们介绍目前卡瑞利珠单抗在食管鳞癌领域临床研究的最新进展以及免疫疗法在食管鳞癌治疗领域的应用前景。
黄镜教授，医学博士，教授， 博士生导师，中国医学科学院肿瘤医院 内科副主任 ，北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员，中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会 副主任委员，中国临床肿瘤学协会(CSCO) 理事，CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长，中国抗癌协会食管癌专业委员会 常委，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 常委，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会 副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会 胃癌学组副组长，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 理事，北京市朝阳区青联 委员，《中华结直肠疾病电子杂志》编委，《癌症进展杂志》编委，《中国生化药物杂志》副主编。
卡瑞利珠单抗Ⅰ期临床研究已经取得初步成功
黄镜教授表示，由于目前国内外食管癌治疗都还没有有效的靶向治疗药物，针对食管癌这一恶性肿瘤的诊疗现状，黄教授所在中心进行了多项卡瑞利珠单抗在食管癌治疗领域的临床Ⅰ期研究。
其中，卡瑞利珠单抗二线单药治疗食管癌的Ⅰ期研究数据已经发表在Clinical Cancer Research上，根据纳入的前30例食管癌患者的数据，有10例患者达到部分缓解，ORR达到33.3%，而3级以上的药物相关不良反应仅10%。值得一提的是，与同类PD-1抗体（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）所公布的二线单药治疗食管癌的Ⅰ期研究数据相比，卡瑞利珠单抗的疗效和安全性数据更加显着。
从目前已经公布的PD-1单抗在食管鳞癌的研究数据比对来看，卡瑞利珠单抗确实表现优秀。例如今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项系统性治疗失败的转移性食管鳞癌患者接受特瑞普利单抗治疗的研究数据。黄教授指出，从特瑞普利单抗的数据比较来看，卡瑞利珠单抗的有效率和安全性表现出更大优势，特别是3级以上的不良反应很低。虽然目前并没有两种PD-1单抗治疗食管鳞癌的头对头研究比较，但是从这些独立的Ⅰ期、Ⅱ期临床研究数据来分析，卡瑞利珠单抗的有效性和安全性结果更加鼓舞人心，期待它未来精彩的表现。
卡瑞利珠单抗二线治疗Ⅲ期临床研究结果令人期待
黄教授指出，目前在食管鳞癌二线免疫药物治疗中比较具有影响力的一个研究是KEYNOTE-181研究。KEYNOTE-181研究比较了PD-1抗体二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的疗效和安全性。该研究在今年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布了研究结果，并提示我们肿瘤表达PD-L1[联合阳性评分（CPS）≥10]的晚期食管癌或食管胃交界癌患者二线治疗使用PD-1单抗免疫治疗要优于化疗。
然而，KEYNOTE-181研究入组的人群不仅有食管鳞癌，还有食管腺癌和食管胃交界癌患者。与KEYNOTE-181研究有所不同，针对中国食管癌的癌种特点，卡瑞利珠单抗在一项随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究（ESCORT研究）对于顶层设计做了进一步调整和优化，纳入的患者均为食管鳞癌患者。因此，该研究结果也将进一步有力证实PD-1单抗作为二线治疗食管鳞癌患者的有效性。
黄镜教授作为该研究的主要研究者之一，为我们介绍了目前研究的最新进展。ESCORT研究于2017年5月开始入组受试者，截至2018年7月，共入组456例患者（目前最新数据接近500例患者），对既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，按1∶1的比例随机分配进入试验组及对照组，试验组受试者接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次），对照组接受研究者选择的化疗方案进行治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次），其中228例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，220例患者接受了化疗。研究的主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、ORR等。
该研究目前观察到的安全性数据与之前公布的数据基本一致，安全可控，其详细结果将于2019年9月在中国福建省厦门市举办的CSCO年会上发布，最终成果值得期待。
黄教授预测，未来国内外食管鳞癌患者的二线治疗中，以PD-1单抗为代表的免疫治疗将成为新的治疗方向。而不久的将来，国内以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1单抗将有很大可能获批用于食管鳞癌二线治疗，使更多晚期食管癌患者拥有更多治疗选择。
卡瑞利珠单抗为食管鳞癌一线治疗带来新方向
目前食管鳞癌的一线治疗手段比较少，主要还是以化疗为主。然而，值得注意的是，黄教授表示很高兴地看到了以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1抗体在食管鳞癌一线治疗中的临床探索，而且从研究公布的数据来看，疗效超出预期。
今年ASCO上以壁报形式公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。该研究对于入组的30例不能切除的局部晚期或转移性晚期食管鳞癌患者，给予卡瑞利珠单抗200 mg、脂质体紫杉醇150 mg/m2（d1）、奈达铂50 mg/m2（d1）和阿帕替尼250 mg（d1~14）治疗，每14天重复给药治疗，最多6~9个周期。随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。
黄教授告诉我们，目前入组的30例患者的总有效率高达80%（其中还有10%的患者达到临床完全缓解）、DCR高达96.7%，结果十分令人惊喜。这提示我们未来在食管鳞癌的一线治疗中或许可以选择“强强联合”（卡瑞利珠单抗+抗血管生成靶向药物阿帕替尼+化疗）的治疗手段，当然前提是要筛选出正确的人群，实现精准治疗。
卡瑞利珠单抗将开启食管鳞癌免疫治疗新篇章
卡瑞利珠单抗作为我国自主创新的PD-1单抗，从早期的食管鳞癌Ⅰ期研究到食管鳞癌二线治疗的全国多中心Ⅲ期临床研究，同时还在其他实体肿瘤中进行了积极广泛的探索。结合目前的数据和临床使用经验，黄教授认为，卡瑞利珠单抗在食管鳞癌中的治疗效果比较明确，3级以上不良反应也较低，总体耐受性良好。
近年来，随着肿瘤免疫治疗已进入精确、联合、多样化的时代。免疫治疗如何与现有的常规治疗手段（化疗、放疗、手术）相结合，与分子靶向药物相结合，与其他免疫治疗药物相结合，从而达到1+1≥2的效果，已经成为关注的焦点和探索治疗的热点。因此，针对目前卡瑞利珠单抗在食管鳞癌一线、二线治疗中表现出的显着成果，黄教授指出，未来卡瑞利珠单抗在食管鳞癌中的联合治疗方向、单药治疗模式都是值得探索的领域，也期待不同治疗模式下卡瑞利珠单抗的精彩表现。
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