Sci Transl Med：癌症疫苗研发理念重大变革！大部分肿瘤特异抗原来自非编码DNA
2018-12-07 佚名 学术经纬
日前，《科学》子刊《Science Translational Medicine》上发表了一篇可谓是“颠覆”癌症疫苗研发理念的重量级论文。来自蒙特利尔大学的一支团队发现，在过去十多年的研究里，我们可能从一开始就找错了方向。
日前，《科学》子刊《Science Translational Medicine》上发表了一篇可谓是“颠覆”癌症疫苗研发理念的重量级论文。来自蒙特利尔大学的一支团队发现，在过去十多年的研究里，我们可能从一开始就找错了方向。
在介绍这项研究前，我们先来看看癌症与免疫系统的关系。我们知道癌症是一种难治的疾病。但归根结底，癌细胞和正常细胞有诸多不同，理论上说是一种异物。而得到激活的免疫系统，能够有效对癌细胞展开攻击。今年夺得诺贝尔生理学或医学奖的免疫疗法，凭借的就是这样一种原理。
但目前获批上市的免疫疗法有一个局限：它们只能对大约20%的患者起效。为了让更多患者从中受益，许多科学家们正在开发新型的免疫疗法，而“癌症疫苗”就是最为热门的领域之一。相信所有人都接种过疫苗——它能让人免于特定疾病的困扰。如果“癌症疫苗”能够问世，岂不是就能对癌症产生免疫力？
理想很美好，然而研发的进展却不容乐观。科学家们发现，淋巴细胞对肿瘤的浸润越充分，其对肿瘤的杀伤力就越强，患者的生存率也就越高。这背后的关键，在于“肿瘤特异抗原”。我们了解到，癌细胞里会存在大量突变，因此在癌细胞的表面，会产生特异的抗原。它们就像是体内的“异物”，能够被免疫系统所识别。
为此，多年以来，科学家们一直把注意力放在癌细胞基因组的编码区，研究由这些突变基因产生的多肽或者蛋白质，能否用于癌症疫苗的研发。
他们失败了。目前，我们看到了不少希望，但希望始终没有变为抗癌的良药。
会不会是我们一开始就找错了方向呢？“编码蛋白质的DNA只占人类基因组的2%，”本研究的通讯作者Claude Perreault教授说道：“剩下的98%被认为是非编码DNA，这正是我们这项工作的重点关注对象。”或许，正是对于2%的执着，才让我们忽略了剩下的98%。
在2种鼠类的癌细胞系，以及7种人类原代肿瘤里，科学家们开发了一种全新的技术方法，能够找到相应的肿瘤特异抗原，并分析其来源。利用这种技术，40种肿瘤特异抗原浮出水面。正如科学家们所猜测的那样，来自非编码DNA的肿瘤特异抗原，占比约为90%！
大部分肿瘤特异性抗原来自非编码区
“利用标准的外显子检测方法，这些肿瘤特异抗原注定会被忽略。”研究人员们在论文里写道。
进一步的分析表明，这些抗原本身未必发生了变异——其背后的DNA可以没有出现突变。但由于细胞的癌变，这些相关区域的表达模式会出现变化。因此，这些抗原能区分癌细胞和正常细胞，且在多种癌症里都普遍存在。
而这些新发现的抗原，在小鼠实验中，取得了令人可喜的抗癌效果。研究人员先给小鼠注射了肿瘤特异的抗原，模拟疫苗的“接种”过程。随后，他们在小鼠体内注射白血病细胞，以求诱发癌症。
一些抗原能让小鼠对特定癌症产生免疫力
“不同的抗原，清除白血病的比例在10%-100%不等，” Perreault教授补充道：“有些抗原能够保护小鼠终生。我们重新注射入的新白血病细胞都没有引发癌症。这表明这些抗原有长期的效果。”
原始出处：
Céline M. Laumont，et al.Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens.Science Translational Medicine 05 Dec 2018：Vol. 10， Issue 470， eaau5516.
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