重症医学：重症病人的肠外营养
2019-02-23 蒋杰 译 朱然 校对 重症医学
综述目的 对于重症病人，营养指南推荐给予早期足量的营养支持以防止高分解代谢和肌无力，早期肠内营养被认为优于早期肠外营养。当肠内营养不能满足营养目标时，建议给予补充性肠外营养，但开始补充性肠外营养的推荐时间并不一致。推荐给予足量氨基酸，并可对亚组病人添加谷氨酰胺。最近，几个大型随机对照研究（RCT）已经取得了新的重要见解。本文综述了关于重症病人使用肠外营养的适应症、时机，以及剂量的最新证据。
综述目的
对于重症病人，营养指南推荐给予早期足量的营养支持以防止高分解代谢和肌无力，早期肠内营养被认为优于早期肠外营养。当肠内营养不能满足营养目标时，建议给予补充性肠外营养，但开始补充性肠外营养的推荐时间并不一致。推荐给予足量氨基酸，并可对亚组病人添加谷氨酰胺。最近，几个大型随机对照研究（RCT）已经取得了新的重要见解。本文综述了关于重症病人使用肠外营养的适应症、时机，以及剂量的最新证据。
最新发现
一项大型RCT揭示，早期肠内营养和早期肠外营养之间没有差别。两项大型多中心RCT表明，早期肠内营养不能充分供给热量时联合补充性肠外营养是有害的，其结论可以通过摄食诱导的自噬抑制来解释。还有几项RCT发现，过量的氨基酸或过高的热量摄入并无获益，甚至有害，此外给予谷氨酰胺也是有害的。
总结
尽管许多问题仍未解决，现有证据支持重症病人在疾病的急性期接受低剂量大营养素的摄入，不支持早期肠外营养的使用。肠外营养安全有效的启动时机尚不明确。
关键词
热量摄取，重症病人，重症监护，胃肠外营养，蛋白质
介绍
许多重症病人出现肌肉萎缩和肌无力，这些都是与不良预后有关的。传统上认为，重症疾病的高代谢状态与厌食、胃肠功能紊乱以及相应导致的摄食减少之间部分相关。几项观察性研究表明，热量和/或蛋白质的缺乏都与病死率增加相关。在健康志愿者中，持续饥饿会导致类似程度的肌肉萎缩，而后者可以通过重新启动营养明显逆转。因此，营养指南推荐，为防止重症病人出现热量和蛋白质的摄入不足，应该早期启动正常热量的肠内营养。但是相关的研究并未能证明这种因果效应，因此还需要证据更充分有力的RCT加以证明 。肠内营养的有效性在病情越重的病人中越差，因此，营养摄入减少导致的不良预后也可以通过疾病程度更为严重来解释。最近，几项大规模、证据充分有力的RCT质疑了一些传统的假设。与期待相反,这些RCT普遍发现，早期、积极的营养支持并不能带来预期的临床获益，反而可能有害。本综述总结了重症病人肠外营养的适应症、时机和剂量方面的最新证据。
肠内营养与肠外营养
当存在使用人工营养指征时，与肠外营养相比，更推荐肠内营养。因为肠内营养可以减少感染、更好保持胃肠上皮的完整性，并且价格低廉。然而，一些较早的研究中发现，肠外营养支持出现的感染并发症可以部分通过过度喂养（比如出现高血糖）来解释。此外，早期肠内营养经常由于存在各种禁忌症和胃肠道不耐受而不能达到营养目标。因此，一些作者提出，只要能谨慎避免过度喂养及高血糖，早期肠外营养可能优于早期肠内营养。
最近，CALORIES研究检验了这一假设(表1)。在这项大型多中心RCT中，2400例成年重症病人随机接受了早期肠内营养或早期肠外营养，这些病人不存在任何营养方式的禁忌。与预期不一致的是，两组病人摄取的热量相似。研究的主要终点（30天病死率）未受影响，次要终点在两组间也基本相似，仅在早期肠内营养组出现更多的呕吐症状。
最近一项比较早期肠内营养与肠外营养的meta分析也没有发现病死率的差异，但确实发现，肠内营养能够减少感染并发症。然而，在研究的亚组设计中，肠外营养组接受了更多的热量，这可以解释结果的差异性。此外，这些纳入的研究中有一些研究相对陈旧，可能存在血糖控制不佳的情况。另外，这个meta分析也有潜在的发表偏倚。
因此，最新的研究表明，在目前的ICU实践中，当给予等热量和等氮量时，肠内营养和肠外营养之间并无明显差异。早期肠外营养感染相关的并发症可能和剂量更相关而并不是和给予方式相关。然而，由于肠内的途径是最简单和最便宜的营养提供方式，如果可能的话，仍应优先选择肠内营养。
肠外营养的时机
由于病人胃肠道不耐受或者存在肠内营养的绝对禁忌症，早期肠内营养往往不能达到营养目标，因此，问题在于何时启动补充性肠外营养。由于缺乏大型RCT，目前仍存在两种对立策略，并在不同的指南中都有所体现。早期补充性肠外营养的支持者提倡在入ICU的最初几天就加以启动，以预防营养不良。其他人则基于肠外营养可能增加感染风险的考虑，建议启动时间至少在7天以后。在过去的5年里，四项多中心RCT调查了重症病人（补充性）肠外营养的启动时机。
在“早期肠外营养”的研究中，1372名存在早期肠内营养相对禁忌症的成年病人随机接受早期肠外营养或标准治疗。干预组在入住ICU的24小时内启动早期肠外营养。主要终点（60天的病死率）在两组间没有差异，在预设的亚组中也未见到病死率的差别。作者提出三级预后参数（机械通气时间）在早期肠外营养组存在极小的下降趋势（每10个病人 X ICU天数，减少0.47天的机械通气时间）。然而，这种优势的显著性仍存质疑，因为并未发现其它有意义发病率方面的优势，也未影响ICU的停留时间。此外，该研究还存在一些重要的方法学缺陷。首先，在标准治疗组中，肠外营养的实施未采用流程化，有超过三分之一的病人在入ICU前几天内给予了肠外营养。此外，研究人群并未被很好的界定。实际上，研究中并未报告所有接受筛选的病人数量以及病人被排除的原因。极有可能的是，研究人群仅代表了一小部分符合入选标准的病人，原因在于参研中心纳入的病人数量在研究的5年期间每年仅有九例。病人纳入过慢也导致这项研究提前终止，因而也增加了假阳性结果的可能性。最后，研究仅在干预组给予了静脉的微量营养素。
在EPaNIC（成年重症病人应用早期肠外营养完善肠内营养）的研究中，4640名成人重症病人随机接受“肠内营养不足时早期补充肠外营养”或“1周后给予肠外营养”。在这两组病人中都尽可能早的尝试给予肠内营养，并确保充分的微量营养素摄入以防止再喂养综合征。在早期肠外营养组中，入住ICU后即启动静脉输注葡萄糖，当肠内营养在入ICU第三天仍然不足时，启动补充性肠外营养。在晚期肠外营养组，补充性肠外营养仅在入ICU的第8天才开始。符合入选标准的病人中超过90%纳入研究。与预期相反，早期肠外营养支持导致病人对重症监护的依赖时间延长，对重要器官支持的依赖增加、新发感染率和肌无力发生率增加。在急性期不给肠外营养，不仅改善了临床预后，也节约了费用。重要的是，在所有的研究亚组中的干预治疗都出现了效果。而且，早期肠外营养的危害性在一个“入院时存在肠内营养禁忌症”的大型亚组中更为显著。在详细的预先计划的二级分析中，研究人员发现，早期肠外营养不能对抗微观及宏观的肌肉损耗。有趣的是，早期肠外营养中额外输注氨基酸的净效应都浪费于尿素合成。 早期肠外营养出现危害的一个可能解释是喂养过渡抑制了自噬效应。实际上，自噬这种重要的自身调节过程，能够被营养素强烈抑制。自噬对于保持细胞的完整性至关重要，通常由细胞的应激激活，能够清除细胞的损伤。
最近，早期补充性肠外营养的危害在一项大型多中心重症患儿RCT(n=1440)中得到证实。确实，在PEPaNIC（儿科ICU早期与晚期肠外营养）研究中，早期补充性肠外营养导致病人对ICU的依赖增加，对重要器官支持的依赖增加及新发感染率增加。尽管病人存在不同的基线危险因素，但干预治疗的效果仍然存在。此外，更幼小的儿童与营养风险最高的儿童在早期肠外营养中所受危害最大。
最后，“补充性肠外营养”的研究招募了305例成年重症病人，这些病人在第3天时肠内营养的摄入仍小于目标量的60%，并且预计在ICU内至少停留5天。病人被随机分成2组，干预组从第4天到第9天给予补充性肠外营养而对照组则不给予。虽然最初发现早期补充性肠外营养可以降低从第9-28天期间的感染发生率，但随后却发现，从随机化到第9天期间的感染发生率增加。因此，随机化后的的干预效应是中立的。
总之，几个多中心RCT表明，早期启动（补充性）肠外营养并不能获益，甚至可能有害，正如那两个最大的RCT结果所示。目前，肠外营养安全有效的启动时机并不清楚。从理论上讲，早期补充性肠外营养的危害可以通过营养方式或营养剂量来解释。然而，CALORIES研究和最新的meta分析表明，这种危害是由高剂量导致而非不同营养方式导致。一些作者认为，EPaNIC和PEPaNIC研究中观察到的早期肠外营养的危害性可以用肠外营养液的不同成分含量来解释，早期肠外营养组摄入的的氨基酸量低于推荐剂量。然而，对EPaNIC研究的二级分析表明，氨基酸摄入增加会使肠外营养的危害性增加。此外，在ICU 2周以后，早期肠外营养中超过三分之二的氨基酸被浪费于尿素合成中，因此，通过增加氨基酸的剂量不可能使机体获益。当然，这些观察性数据仍然只能用于产生假设。但尽管如此，最近的一些关于营养剂量的RCT仍在某种程度上证实了这些发现。在下面的章节中，我们将回顾一些研究重症病人不同的能量和/或蛋白质目标的RCT，而不考虑其营养支持的途径。
热量目标
当前的营养指南建议热量摄入量达到估测或实测能量消耗(正常能量喂养)的80-100%。但大多数情况下，喂养目标是基于Harris–Benedict这样的公式计算，而非实测。一般来说，多采用20 - 30kcal/kg/d的喂养目标（对于成人）。然而，支持这一实践的RCT证据有限。
Singer等人在一项初步研究中比较了基于间接能量测量的喂养是否优于基于公式计算的喂养（目标为25kcal/kg/d）。间接能量测量在整个ICU期间每48小时重复一次。虽然主要终点（住院病死率）并无统计学差异，但间接能量测量组的各种发病率增加，其接受的能量约比对照组多出600kcal/d。结合上面提到的其它RCT结果，这也许提示，在重症疾病的急性期，较少的喂养热量效果更好。
最近，几个RCT研究了在重症疾病的急性期故意性低喂养的耐受性以及这种方式是否优于足量喂养。在一项单中心研究中，Rice等人将200名急性呼吸衰竭的病人随机分成两组，即在进入ICU的前6天内接受“滋养型”喂养或“全量”喂养。“滋养型”喂养组的病人无论在热量和蛋白质的摄入量上都很低，但干预并未对主要终点（无呼吸机天数）或其它次要终点产生影响，可以见到“全量”喂养组病人出现更多的胃肠道不耐受。EDEN（接受机械通气的急性肺损伤病人滋养型喂养与全量喂养）研究是随后的一个多中心RCT，同样在更大的急性肺损伤病人人群中(n=1200)证实了上述结果。在这项研究中，即使长期随访也未发现干预对躯体或神经认知功能产生任何影响，同样也未影响1年病死率。
Arabi 等人研究了仅限制非蛋白热量但给予正常剂量氨基酸的低热量喂养是否优于正常热量喂养。一项初步的单中心研究(n=240)发现干预对主要终点（28天病死率）没有影响，但是干预组的住院病死率显著降低。然而，两组间摄入的热量差异很小(约为200kcal/d)。随后，这个研究组设计了一项多中心研究，发现较大差异的热量摄入（约450kcal/d）对主要终点也没有影响。但是，预期病死率降低8% (绝对风险减少)不太现实，因此，该研究的效度似乎不足。亚组分析证实，在获得最高重症营养风险评分的病人（营养风险最高）中也存在类似结果。但有趣的是，如果应用前白蛋白来定义病人的营养风险时，前白蛋白最低(被认为是营养风险最高)的病人采用低热量喂养时病死率降低非常显著。
一项关于“故意性低热量喂养”和“正常热量喂养”的meta分析并未发现预后的差异。另一项meta分析，纳入了所有肠内摄入在组间存在显著差异的研究，并没有发现热量的摄入与病死率之间存在联系，但热量摄入减少与血流感染风险降低和肾脏替代治疗风险降低有关。后一项meta分析中纳入了非故意性低喂养的RCT，比如，研究测量胃残余量的RCT。因此，需要警惕由此产生的异质性。总之，最新的证据表明，在重症疾病的急性期限制能量摄入是安全的并可能是更优的选择。
蛋白质目标
一些作者辩称，最近ICU内关于营养的RCT的不良结果可以通过不恰当的蛋白质/能量比来解释。虽然在研究中，各组人群大多能够实现能量目标，但是蛋白质的摄入目标经常低于推荐目标(1.2–1.5 g/kg/d [12], 1.2–2.0 g/kg/d ).。
到目前为止,只有一项RCT充分研究了给予补充性氨基酸对重症病人的影响。在Nephro-Protective研究中，474例病人随机接受每日静脉输注氨基酸或标准治疗。平均来说，氨基酸组病人的氨基酸摄入量为1.75g/kg/d，而标准治疗组为0.75g/kg/d。主要终点（肾功能障碍持续时间）未受影响。干预治疗轻度增加了估测肾小球滤过率（eGFR），峰值差异为7.7 ml/min/1.73m^2。然而，正如在EPaNIC研究中一样，多给予的氨基酸增加了尿素的合成，但在增加肾脏替代治疗方面并无显著性趋势。也没有数据支持肌无力的发生率变化。
总之，比较重症疾病急性期不同能量或蛋白质目标的RCT并未发现更高剂量能够带来益处，并且一些研究提示其危害性。上述发现也被两项丛集RCT所支持，后者在“采用流程使营养摄入最佳化”的研究中未能见到临床益处。此外，一项小型单中心RCT发现，强化营养策略带来更高的住院病死率。
微量营养素与再喂养综合征
虽然在重症疾病急性期限制营养摄入似乎安全且可能有益，但为了防止出现再喂养综合征，应避免微量营养素的缺乏(电解质、微量元素和维生素) 。确实，快速重新启动营养不良病人或饥饿病人的喂养可能出现严重的代谢紊乱，进而出现心律失常、呼吸衰竭、癫痫发作，甚至死亡。所谓“再喂养综合征”的标志性异常表现是低磷血症、低钾血症和硫胺素缺乏，这些都是由于再喂养状态下大量增加了对这些微量元素的利用。Doig等人表明，一旦发生再喂养综合征，再次暂时限制饮食摄入可能会有益。在他的研究中，共有339名再喂养综合症的病人随机分成“暂时限制能量摄入”组与“持续（甚至增加）摄入”组。在限制组中，热量的摄入降至480kcal/d并至少维持两天，之后逐渐递增。虽然主要终点(ICU 60天生存率)未受影响，但限制组的短期病死率和感染发生率得到了降低。
免疫型营养
一些小型研究表明，某些具有免疫调节特性的营养素可能会改善重症病人的预后。这些营养素包括谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、γ-亚麻酸、药理剂量的维生素(维生素C、维生素E、β-胡萝卜素 )和微量元素(硒、锌)。但大型的多中心研究并未能证实这些优势，甚至一些研究显示其害处，尤其是谷氨酰胺(表4) 。
对临床实践的启示
虽然一些问题仍然没有答案，但我们推荐对于不能经口进食的病人给予肠内营养。在进入ICU后早期启动肠内营养，以低速开始，并逐渐增加速度以在几天内达到营养目标。如果病人存在肠内营养禁忌症或出现胃肠道不耐受，可以允许病人接受低剂量摄入，并且在8天内不给予肠外营养。为了防止再喂养综合征，所有的病人应给予足量的微量营养素，当发生再喂养综合征时，可以考虑暂时限制营养的摄入。我们不推荐给予谷氨酰胺。
结论
最近，几个大型RCT已经得出在ICU营养方面新的重要见解。传统做法是推荐尽可能的保证重症病人得到“正常”的热量和蛋白质摄入，而最新的RCT表明，这种策略没有益处并且可能存在危害。因此，越来越多的证据表明，至少在重症疾病的急性期，食欲不振作为一种对重症疾病的高度保守反应，是一种适应性变化，并且是有益的，其益处部分表现为对自噬的激活。早期肠外营养并不能防止肌肉萎缩及对ICU的长时间依赖。肠外营养安全有效的启动时机尚不清楚。
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