BMS与默沙东PD-1单抗一线治疗NSCLC临床数据大PK

PD-1单抗Opdivo和Keytruda是近年最受关注的两个肿瘤药物。BMS在和默沙东的肿瘤免疫治疗市场争夺中处于领先。从市场数据上看，Opdivo和Keytruda的2015年全球销售额分别为9.42和5.66亿美元，2016Q1销售额分别为7.04和2.49亿美元。从适应症上看，Opdivo不仅在实体瘤上比Keytruda多收获一个晚期肾细胞癌的适应症，还率先进入了血液肿瘤领域。二者被FDA批准的适应症见下表：

Opdivo获得FDA批准的适应症

Keytruda获得FDA批准的适应症

由上表可以看到，在黑色素瘤这一适应症上，Opdivo和Keytruda均可作为一线疗法使用，Keytruda由于不受患者BRAF突变状态限制，患者人群覆盖上多于Opdivo。而在NSCLC这个患者群体远大于黑色素瘤的适应症上，Keytruda受到患者PD-L1阳性表达的限制（需要先检测PD-L1表达），不如Opdivo使用起来灵活。这也是Opdivo在美国晚上市时间3个月，销售额反而比Keytruda多的一个主要原因。

不过Opdivo和Keytruda目前均是作为NSCLC的二线疗法获批，BMS和默沙东对于自家产品升级成为NSCLC一线疗法可谓愿望迫切争夺激烈。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是肿瘤领域规模最大关注度最高的年度盛会，每年都有数不清的大小生物制药公司争相在ASCO年会上披露重磅临床研究结果。6月4日，Opdivo和Keytruda一线治疗NSCLC的重磅数据先后在ASCO2016大会上发布。今在此为大家分享一下：

百时美施贵宝CheckMate-012研究

CheckMate-012是一项多臂设计的Ib期临床研究，主要评估 Opdivo单药治疗以及 Opdivo与其他药物联用一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，主要终点是安全性，次要终点是客观应答率（ORR）以及24周无进展生存期。探索性终点包括总生存期（OS）以及不同PD-L1表达水平下的治疗效果。

ASCO2016大会6月4日公布了CheckMate-012研究中Opdivo(q2w)单药治疗以及 Opdivo(q2w)+Yervoy(q6w或q12w)的安全性和疗效数据，见下表：

Opdivo一线治疗NSCLC的疗效和安全性数据

*：非随机

CheckMate-012研究还考察了PD-L1表达水平对Opdivo治疗效果的影响，见下表。

PD-L1表达水平对Opdivo疗效的影响

注：ipilimumabq12w组的PD-L1阳性表达率为68%；ipilimumab q6w组的PD-L1阳性表达率为77%。

在安全性方面，以上3组均未见治疗相关的死亡事件发生；nivolumab(q2w)与ipilimumab（q6w，最优给药方案）联用组最常见的不良事件包括皮肤反应（36%）、胃肠道反应（23%）、内分泌系统反应（20%）、呼吸系统反应（6%），但以上不良反应中严重程度3/4级的发生率均≤5%。

默沙东KEYNOTE-021研究

默沙东6月4日公布了Keytruda(pembrolizumab)与标准化疗联用（其中一组还与贝伐珠单抗联用）一线治疗未接受过化疗的不可手术切除或转移性EGFR-和ALK-非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-021研究的结果KEYNOTE-021是一项I/II期、多中心、开放标签、随机、多队列、概念性验证研究。

队列A（不对患者进行病理组织检查区分）的给药方案为：pembrolizumab 2或10mg/kg(q3w)+卡铂（AUC 6）+紫杉醇200mg/m2治疗4个周期，之后使用pembrolizumab进行维持治疗；

队列B（非鳞状NSCLC）的给药方案为：pembrolizumab 2或10mg/kg(q3w)+卡铂（AUC 6）+紫杉醇200mg/m2+贝伐珠单抗15mg/kg治疗4个周期，之后使用pembrolizumab+贝伐珠单抗进行维持治疗；

队列C（非鳞状NSCLC）的给药方案为：pembrolizumab2或10mg/kg(q3w)+卡铂（AUC 5）+培美曲塞500mg/m2治疗4个周期，之后使用pembrolizumab+培美曲塞进行维持治疗。

KEYNOTE-021研究的主要终点为总应答率（overall response rate, ORR），第一年的前18周每6周评价一次，之后每9周评价一次。次要终点包括OS、PFS和应答持续期。具体数据见下表：

Keytruda一线治疗NSCLC的疗效和安全性数据

KEYNOTE-021研究还考察了PD-L1表达水平对各治疗组总应答率的影响。PD-L1表达水平的高低以“肿瘤比例评分（tumor proportion scores，TPS）”进行定义，包括高表达（≥50%），阳性表达（TPS ≥1%）和阴性表达三种情况。具体数据见下表：

不同PD-L1表达水平下Keytruda治疗的总应答率

在安全性方面，KEYNOTE-021研究未见治疗相关的死亡事件发生，队列B有1例发生5级心包积液的患者死亡，但并非治疗引起。

基于这些发现，默沙东已经在既往接受过治疗的NSCLC患者中启动2项III期研究。KEYNOTE-189研究将考察pembrolizumab+铂类+培美曲塞化疗对非鳞状NSCLC患者的治疗效果。KEYNOTE-407研究将考察pembrolizumab+铂类+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇对鳞状NSCLC患者的治疗效果。

两项研究的简单对比

CheckMate-012研究和 KEYNOTE-021研究的主要终点均为安全性。两项研究均未见治疗相关的死亡事件。CheckMate-012研究3/4级不良事件发生率为19%~37%，KEYNOTE-021研究3~5级不良事件发生率为56%~71%，由于Keytruda是与化疗联用，这个结果也很容易理解。

从次要终点的疗效数据上看，Opdivo一线治疗NSCLC的客观应答率为23%~47%，Opdivo与Yervoy联用明显优于Opdivo单用。Keytruda一线治疗NSCLC的总应答率为48%~71%。KEYNOTE-021研究中，队列C的总应答率最高（71%），有1例完全应答，已获得10.2个月的中位PFS数据；CheckMate-012研究中，被认为是最佳给药方案的pdivo(q2w) + Yervoy(q6w)治疗组已完成随访，但中位应答持续期的数据尚未获得。

另外从PD-L1表达水平对治疗效果的影响来看，我们可以看到Opdivo的治疗效果与PD-L1的表达密切相关，ORR和PFS都有很明显的梯度递增趋势。Keytruda的治疗效果则与PD-L1的表达水平关系不是很大。

Opdivo和Keytruda的较量

Opdivo 是全球首个获批的PD-1单抗，目前已在51个国家获批上市。迄今为止，Opdivo 的临床研究项目共纳入了18000例不同类型的肿瘤患者，已获批治疗黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤等四大适应症，后面还有头颈癌、肝癌、胃癌等多个适应症处于开发之中，外界对其销售峰值预测高达130亿美元。

Keytruda是美国首个获批的PD-1单抗，上市时间领先于Opdivo ，但表现不如后者强势。Keytruda的临床开发项目覆盖30多种肿瘤，大概有270项临床研究正在进行，其中超过100项都是Keytruda与其他治疗药物的联用研究，但目前仅获批黑色素瘤和肺癌两大适应症；EvaluatePharma对Keytruda的2020年销售预测为大约50亿美元。

肺癌是全球第一大肿瘤死亡原因，每年因肺癌死亡人数大约为150万人。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，大约占全部肺癌人数的85%。肺癌患者的生存率取决于肿瘤确诊的时间和分期。从全球范围来看，I期NSCLC的5年生存率为47%~50%，IV期NSCLC的5年生存率仅2%。因此获批成为NSCLC一线疗法对于BMS和默沙东提升的肿瘤免疫疗法市场份额有极大刺激作用。

两家公司对最新发布的研究数据也进行了评论。BMS表示，CheckMate-012研究为Opdivo+Yervoy一线治疗晚期NSCLC提供了强有力的数据支持，也进一步明确了Opdivo（q2w）与Yervoy（q6w）是最理想的给药方案（综合安全性和疗效数据考虑），我们对Opdivo+Yervoy成为晚期NSCLC患者的一线疗法并为患者临床结局带来改善很有信心“。

默沙东表示，“将Keytruda+化疗开发成一线疗法是我们努力丰富晚期NSCLC患者治疗选择的一项重要工作。KEYNOTE-021研究帮助我们进一步认识到Keytruda+化疗的治疗效果与PD-L1表达水平无关，为我们开展III期研究提供非常有利的信息”。