早产对人体前半生的影响，先来看看糖尿病风险
2020-01-14 dr. 苹果 医咖会
糖尿病正在全球范围内流行，其相关的危险因素除了常见的家族史、不良生活方式外，我们还需要关注在生命最早期不良因素的暴露。早在2005年英国的学者就提出关于胰岛素抵抗的“发展起源理论”，该理论指出，宫内营养状态异常的影响会永久性地改变人体的结构组织及代谢，从而导致在生命早期已经对未来糖尿病及其他心脏代谢异常疾病进行编码。随着医疗技术的发展，早产婴儿的存活率大大提高，并且这些婴儿绝大部分都能顺利进入
糖尿病正在全球范围内流行，其相关的危险因素除了常见的家族史、不良生活方式外，我们还需要关注在生命最早期不良因素的暴露。
早在2005年英国的学者就提出关于胰岛素抵抗的“发展起源理论”，该理论指出，宫内营养状态异常的影响会永久性地改变人体的结构组织及代谢，从而导致在生命早期已经对未来糖尿病及其他心脏代谢异常疾病进行编码。
随着医疗技术的发展，早产婴儿的存活率大大提高，并且这些婴儿绝大部分都能顺利进入成年期。但是越来越多的证据表明，早产会对人体未来的健康产生不良的结局和影响。既往有较多数据提示早产可增加儿童期1型糖尿病的风险。
但是，目前关于早产对1型糖尿病或2型糖尿病从出生后到成年期的影响仍然缺乏大型的队列研究数据。另一方面，临床医生将会面临越来越多具有早产史的成年患者，明确早产与未来糖尿病风险的相关性，有助于医生采取相应的预防措施。
最近在Diabetologia杂志上发布了一项研究，该研究利用大型队列数据以及较长的随访时间，探索了早产对儿童和成年期糖尿病发生风险的影响，主要是根据出生孕周、性别、胎儿生长情况以及早产原因这些因素进行评估，让我们来看看具体的结果。
研究目的
评估早产是否会增加出生后到成人阶段1型糖尿病和2型糖尿病的发生风险。
研究方法
在瑞典出生登记库中纳入1973-2014年间共4193069例具有完整信息的单胎出生人群，在瑞典医院登记库中追踪这些人群的诊断和用药信息以了解其是否发生T1DM或T2DM。随访时间直至2015年末，最长可随访至43岁，中位的随访时间为22.5年。
根据出生时的孕周，受试者分为以下6组，其中前3组被定义为早产，并在统计分析中将进行合并汇总：
极早产（extremely preterm）：22-28周；
早期早产（very preterm）：29-33周；
晚期早产（late preterm）：34-36周；
早出生（early term）：37-38周（对这一组进行单独分类是因为既往有研究提示这一时期出生的婴儿其后续发生糖尿病的风险较足月儿升高）；
足月出生（full-term）：39-41周；
过期出生（post-trem）：≥42周。
本研究主要分析出生孕周及性别与T1DM及T2DM发生风险的相关性，此外还会评估胎儿生长情况（小于胎龄儿【SAG】、适合胎龄儿【AGA】及大于胎龄儿【LGA】）、早产原因（自发性及具有医学指征）与T1DM及T2DM风险的相关性。
研究结果
基线特征：
相较于足月出生的婴儿，早产儿男性的比例更高、第一胎的比例更高，其母亲年龄＜20岁或≥40岁的比例更高、学历更低、吸烟比例更高、糖尿病患病率更高、妊娠期发生先兆子痫或其他不良妊娠结局的比例更高。
出生孕周与糖尿病发生风险的相关性：
共随访了92.3百万人年，27512例（0.7%）发生T1DM，5525例（0.1%）发生T2DM。随访结束时受试者的中位年龄为22.5岁，T1DM诊断时受试者的中位年龄为14.9岁，T2DM为29.2岁。
T1DM在总人群的发病率为29.8/10万人年，其中早产儿的发病率为36.78/10万人年，足月儿为28.80/10万人年。
T2DM在总人群的发病率为5.98/10万人年，其中早产儿的发病率为8.48/10万人年，足月儿为5.56/10万人年。
在＜18岁的人群中，出生孕周与T1DM和T2DM发生风险呈负相关性（表1、图1）：
T1DM：与足月儿相比，早产儿T1DM的发生风险增加21%（HR=1.21，95%CI 1.14-1.28），孕周每增加1周，T1DM发生率下降4%（HR=0.96， 0.95-0.97）；
T2DM：与足月儿相比，早产儿T2DM的发生风险增加26%（校正后HR=1.26，1.01-1.58），孕周每增加1周，T2DM发生率下降5%（HR=0.95， 0.93-0.98）；
然而，对于极早产婴儿（vs 足月儿），其T1DM发生风险反而降低（HR=0.51， 0.32-0.81），但T2DM发生风险却接近统计学意义的升高（HR=2.21， 0.99-4.95）。
在18-43岁的人群中，出生孕周与T1DM和T2DM发生风险同样呈负相关性（表1、图2）：
T1DM：与足月儿相比，早产儿T1DM的发生风险增加24%（HR=1.24，1.13-1.37），孕周每增加1周，T1DM发生率下降4%（HR=0.96， 0.95-0.98）；
T2DM：与足月儿相比，早产儿T2DM的发生风险增加49%（校正后HR=1.49，1.31-1.68），孕周每增加1周，T2DM发生率下降3%（HR=0.97， 0.95-0.98）；
对于极早产婴儿（vs 足月儿），其T1DM（HR=2.22， 95%CI 1.41-3.48）及T2DM（HR=2.55， 1.41-4.62）发生风险均显着升高；相比之下，极早产婴儿与T2DM（vs T1DM）风险增加具有更强烈的关系。
性别特异性分析：
对于所有早产的人群，除了＜18岁的男性T2DM风险外，其他所有年龄的两种性别人群其T1DM及T2DM发生风险均较足月者升高（表2）：
T1DM风险：在所有年龄段人群中，早产女性T1DM风险是足月女性的1.3倍左右，早产男性是足月男性的1.2倍左右（图3）；
T2DM风险：在＜18岁的人群中，早产女性较足月女性T2DM风险升高60%（HR=1.60，1.18-2.17），早产男性较足月男性无显着差异（HR=1.01，0.73-1.39）；在18-43岁人群中，早产女性较足月女性T2DM风险升高75%（HR=1.75，1.47-2.09），早产男性则升高28%（HR=1.28，1.08-1.53）（图4）。
在早产与性别之间相互作用的分析中，观察到早产及女性对T2DM（非T1DM）具有积极的相互影响，在早产的所有年龄段人群中，女性较男性的T2DM发生风险增加30%（HR=1.30， 1.03-1.56）。
胎儿生长情况及早产原因与糖尿病发生风险的相关性：
相较于正常胎龄儿，小于胎龄儿（SGA）是T2DM（非T1DM）的强危险因素，其中相较于足月且胎龄正常的人群，早产伴SGA其T2DM发生风险达到最高，可增加124%（HR=2.24，1.70-2.96）。
相较于足月出生人群，自发性和具有医学指征的早产均可增加T1DM（两者均增加22%风险）和T2DM（两者均增加约40%风险）的发生风险。
研究结论
早产可增加从儿童期到中年期1型糖尿病及2型糖尿病的发生风险，因此对于具有早产史的儿童及成人，应该进行糖尿病的早期预防、评估以及长期监测。
该研究是第一项利用大型队列数据去分析从儿童期到成年阶段，早产对T1DM和T2DM发生风险的影响以及潜在的性别差异，并且对多个混杂因素进行校正。该研究的结果有2点值得我们进一步去思考：
1、 本研究T2DM总体患病率男性高于女性，这一结果与既往其他研究相似。但是，对于早产的人群，女性较男性相比具有更高的T2DM发病风险，这一结果只能是在观察性研究中被家族遗传因素与环境因素所部分解释，仍未得到其他高质量研究的证实，因此仍需要进一步探索。
2、 早产可导致体内免疫功能发育异常，从而介导了T1DM的发生；对于T2DM而言，早产可干扰胰岛B细胞的发育（该器官组织的发育主要发生在孕后期），也许导致永久性的胰岛细胞数量和功能的下降。
然而，也有研究提示，早产人群在早期及成年后仍然具有足够的胰岛素分泌功能，因此，对于早产与T2DM风险增加的潜在机制，仍需要更多的研究以证实。
无论如何，医疗技术的发展会为我们带来更多具有早产史的人群，但早产对人一生的重要影响目前仍然未被医学所充分重视。临床医生会面临越来越多具有早产史的成年患者，对于糖尿病而言，对具有早产史的人群给予及早的预防和筛查措施，也许能有效减少或延缓该疾病的发生发展。
参考文献：
Diabetologia. 2019 Dec 3. doi： 10.1007/s00125-019-05044-z.
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