中重度RA患者如何突破重围，这个病例“亮”了！
2019-11-15 徐惠萍 王永福 医学界风湿与肾病频道
类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病，我国发病率为0.42％，总患病人群约500万[1]。随着病情进展，RA可伴发关节活动障碍甚至出现躯体残疾，导致患者工作能力丧失、生活质量下降，给患者、家庭和社会造成巨大的经济负担。
导语
类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病，我国发病率为0.42％，总患病人群约500万[1]。随着病情进展，RA可伴发关节活动障碍甚至出现躯体残疾，导致患者工作能力丧失、生活质量下降，给患者、家庭和社会造成巨大的经济负担。
目前RA尚不能治愈。国际上首推达标治疗，即治疗应尽快通过控制症状、延缓骨破坏、恢复关节功能等方式最大限度地提高RA患者的生活质量[2]，但达标治疗绝非易事。
本期我们特邀天津市第一中心医院风湿免疫科徐惠萍主任进行病例分享，特邀包头医学院第一附属医院风湿免疫科王永福主任给予精彩病例评述。
01.病例抢先看
患者，周某某，女性，50岁，因反复多关节肿痛18年，在外院诊断“RA”，发病初期应用中草药、不明成分中药、注射长效皮质激素等治疗，关节症状反复。
2007年开始我院就诊，后续治疗经过如下：
1
先后应用甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、雷公藤多甙等传统改善病情抗风湿药（csDMARDs)及非甾体抗炎药(NSAIDs)，疗效欠佳。
2
后续尝试使用环磷酰胺、硫唑嘌呤治疗，不良反应明显，应用硫唑嘌呤期间出现粒细胞缺乏症，停药。
3
2007年12月起应用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白2月余，同时配合csDMARDs疗效不明显。
4
2010年开始输注英夫利西单抗，症状明显改善，期间曾出现输液反应（颜面部皮疹），其后再次应用，无皮疹出现，用药1年余，感觉疗效下降，更换csDMARDs疗效无改善。
5
上述治疗期间两次前往上海进行双踝关节、双膝关节滑膜切除术，术后关节仍疼痛。
6
2013年6月30日因关节症状加重再次入院，查：C反应蛋白（CRP ）3.04 mg/L，血沉（ESR）58 mm/H ，类风湿因子（RF）522 IU/ml，抗环状胍氨酸多肽抗体（ACCP）>250 IU/ml，右膝关节MRI提示骨髓水肿、关节间隙狭窄、骨侵蚀。（图1）
6月30日始加阿达木单抗（修美乐）40mg/2周，联合csDMARDs：来氟米特20mg/QD、MTX 10mg/QW，关节症状明显好转。
规律用药4次后化验结果CRP 0.848 mg/L，RF 303 IU/ml，ESR 32 mm/H,与之前用药对比病情明显好转。
<< 图1 患者右膝关节MRI >>
7
此后停用来氟米特1月，患者再度出现关节疼痛加重，再次加回来氟米特。
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目前病情控制稳定，逐渐延长阿达木单抗注射间歇时间，现1-2月注射阿达木单抗40mg，口服来氟米特、MTX。2019.5.9 复查化验CRP 0.781 mg/dL，血沉21 mm/H，DAS28-CRP 2.59，DAS28-ESR 2.97，接近达到病情缓解。
病史小结：
1、该患者诊断RA明确，病情顽固；
2、疾病早期错失治疗时机；
3、csDMARDs疗效不佳，出现副作用；
4、既往不规范应用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白疗效不佳；英夫利西单抗治疗初期有效，后期继发失效；
5、换用阿达木单抗治疗有效，联合csDMARDs治疗，延长给药间隔仍能控制病情稳定。
专家简介
徐惠萍
天津市第一中心医院风湿免疫科主任医师，医学硕士，1993年毕业于天津医科大学医学系，专注于内科疑难病及风湿免疫系统疾病的临床和教学工作，北京协和医院研修生，天津市抗衰老学会痛风与核酸代谢专业委员会委员，天津市第一中心医院内科基地负责人，承担南开大学医学院、天津医科大学教学工作。
02.病例述评
锚定药≠最好的药
如何应对RA治疗困境？
目前仍然认为csDMARDs是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物，其中MTX为RA治疗的锚定药物[3]。
但在真实世界临床实践中，由于应答欠佳，部分RA患者因csDMARDs的副作用难以持续耐受服药，自行减药、停药，从而导致风湿病情反复[4]。
因此，以MTX等csDMARDs为基础的初始治疗难以满足所想达到的临床治疗目标。如上述患者，规范使用MTX、来氟米特、雷公藤多甙效果欠佳，二线药环磷酰胺、硫唑嘌呤出现不良反应。
2018中国RA诊疗指南推荐，临床上对于经csDMARDs治疗未达标的RA患者，建议一种传统合成DMARDs（csDMARDs）联合一种生物制剂DMARDs (bDMARDs)，或一种靶向合成DMARDs（tsDMARDs）进行治疗[2]。
Elisabeth Lie等研究[5]观察在MTX应答不足的RA患者中，后续加入其他csDMARDs和bDMARDs的疗效区别。结果显示：与MTX + csDMARDs相比，MTX + TNFi治疗更为有效，MTX + TNFi治疗组有更多患者达到低疾病活动状态（DAS28 <2.6）。
另外，对于在MTX +csDMARDs治疗失败后再接受MTX + TNFi的患者中，与在MTX失败后直接接受MTX + TNFi的患者相比，疾病的活动状态更差，药物的生存期更差。考虑到对于csDMARD疗效不佳的患者应尽早应用bDMARDs 或 tsDMARDs治疗。所以给上述患者bDMARDs（TNFi，阿达木单抗）和csDMARDs联用治疗。
对于难治性RA，TNFi展现其优越性
肿瘤坏死因子(TNF-α）是导致RA关节病变的重要细胞因子，更是RA治疗的经典靶点（图2）。而TNFα抑制剂是目前证据最为充分、应用最为广泛的bDMARDs。本例患者先后使用多种TNF-α抑制剂，为什么阿达木单抗疗效具备优势呢？
图2 TNFα导致RA关节病变，是RA治疗的经典靶点
如图3所示，阿达木单抗是全球上市的首个全人源抗TNF-α单克隆抗体，免疫原性低，既有利于减少药物过敏的发生率，又不容易导致抗抗体的产生，从而长时间多次使用也不会减少药物的疗效[6]。
图3 单克隆抗体的开发过程
OPTIMA研究[7]显示，阿达木单抗治疗起效快，2周起效，且能持续减轻关节的疼痛和肿胀症状（图4）。
图4 OPTIMA研究：28关节肿胀关节计数（SJC）
同时，阿达木单抗能快速降低体内炎性指标，改善系统表现，2周就能看到CRP明显下降，且保持持续较低水平。其次，阿达木单抗治疗能快速改善关节症状，从而能快速改善身体功能，恢复正常生活状态。
DE019研究[8]结果显示，阿达木单抗能强效抑制关节破坏进展（图5）。PREMIER研究[9]进一步观察阿达木单抗+MTX治疗早期RA的10年疗效，结果如图6，在抑制关节影像学进展方面，阿达木单抗与MTX联合治疗效果更佳。
图5 DE019研究：治疗26周时关节放射学进展
图6 PREMIER研究：治疗10年期间的放射学进展
OPTIMAⅡ期研究[10]结果显示，52周后复测81%的患者放射学无进展，提示阿达木治疗后的关节保护效应在停药后仍能延续[11]。
此外，在安全性方面，阿达木单抗也展现出一定优越性[12-15]。
专家提示
高SJC和既往多种DMARDs治疗失败是RA的不良预后因素，这些患者往往更容易发生放射学进展，导致关节畸形，严重影响生活质量。国内外多项临床研究证实，阿达木单抗可显著抑制RA患者的放射学进展，从而更好控制RA病程进展。
同时，对于难治性RA，尤其是既往bDMARDs治疗失败的RA患者，研究证实阿达木单抗治疗可使大部分患者仍然获得临床获益，高达83%患者达到EULAR反应率，患者疗效有保障。DANBIO研究证实，阿达木单抗较其它bDMARDs更具优势。
正如本例中的患者，临床上除了因疗效不佳，因药物发生不良事件或不耐受而导致换药的情况更是屡见不鲜。阿达木单抗拥有最大的TNFi临床试验安全性数据库，纳入全球71项临床试验，随访时间长达12年，汇总分析阿达木单抗治疗的安全性。结果证实，阿达木单抗治疗RA的安全性与耐受性良好，长期治疗严重不良事件发生率极低（如带状疱疹发生率低，不增加患者血脂异常风险等）。
此外，阿达木单抗预冲针或笔可自行皮下注射，隔周一次即可。与静脉输注bDMARDs相比，阿达木单抗不易发生输注反应，患者可以前往医院门诊接受治疗（无需住院），甚至在家自行注射治疗，更加便捷，大幅度节约患者就诊时间，使得患者能够更好地安排个人生活，同时也减轻了家属的负担。
同时，与其他半衰期相近的皮下注射bDMARDs相比，阿达木单抗起效更快，疗效持久，相信立竿见影的疗效与长期的安全性对于提升广大RA患者的治疗信心与依从性至关重要。
专家简介
王永福
国家二级教授/主任医师，医学博士/博士后。内蒙古自治区自体免疫学重点实验室主任、内蒙古自治区免疫学医疗质量控制中心主任、内蒙古自治区风湿免疫专科联盟常务副理事长、包头医学院风湿免疫研究所所长兼一附院风湿免疫科主任。
现任内蒙古医学会风湿病学分会主任委员、内蒙古医师协会风湿免疫科医师分会会长、内蒙古免疫学会临床免疫分会主任委员。亚太医学生物免疫学会风湿免疫分会副主任委员、中国老年学和老年医学会骨质疏松分会副主任委员、中国风湿免疫专科联盟常委、中国医师协会风湿免疫科医师分会委员，中国骨质疏松杂志副主编、中华免疫与风湿病杂志编委等。
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#中重度RA#
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非常精彩，受益非浅
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