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奥拉帕利首开胰腺癌精准治疗先河,多瘤种治疗全面发力

2019/6/9 作者:佚名   来源:肿瘤资讯 我要评论0
Tags: 奥拉帕利  胰腺癌  精准治疗    

美国临床肿瘤学会(ASCO)年会如期在芝加哥开幕。本次ASCO年会发布了多项肿瘤领域的最新研究进展,备受众人瞩目的POLO研究结果亮相世界舞台,以有力的数据证明晚期BRCA基因胚系突变胰腺癌化疗后采用奥拉帕利维持治疗,患者可获得更长的无病生存,更好的生活质量。介绍中国胰腺诊疗现状,并解读POLO研究设计、结果以及对临床实践的影响。

周爱萍教授,中国医学科学院肿瘤医院内科副主任,主任医师,中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主任委员,中国医药教育协会腹部肿瘤直肠癌分会副主任委员,中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)副干事长兼消化道肿瘤专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,CSCO直肠癌/癌/智慧医疗专业委员会常务委员,中国抗癌协会癌专业委员会委员,《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《肝癌电子杂志》编委,擅长胃癌结直肠癌、食管癌、肝胆胰等消化道肿瘤以及肾癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的化疗、生物靶向和免疫治疗。对抗癌新药的临床研究经验丰富

中国胰腺癌诊疗现状

周爱萍教授:胰腺癌以恶性程度高、治疗效果差为显着特点。全球范围内,胰腺癌发病率迅速增高。中国国家癌症中心最新发布的数据显示,2015年中国胰腺癌发病率在所有恶性肿瘤中位居第十,死亡率位居第六。美国数据显示预计到2030年,胰腺癌死亡率可能跃居至所有肿瘤的第二位。因此,胰腺癌的攻克于患者和肿瘤医生而言均为极大的挑战。

胰腺癌诊断时多为晚期,约80%的患者已失去手术机会。对于可手术患者,手术联合术后辅助化疗后的5年生存率多在30%左右,且术后复发率很高。最近一项以三药联合作为辅助化疗方案的研究中,中位生存时间达到了54个月。而晚期胰腺癌的预后更差,从早年吉西他滨单药治疗到目前的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、替吉奥以及不含吉西他滨的强烈三药方案治疗,晚期胰腺癌的中位生存始终徘徊于8~12个月之间。

胰腺癌可用作治疗靶点的基因突变

周爱萍教授: 近20年来,实体瘤的靶向治疗发展迅速,遗憾的是胰腺癌的靶向治疗战绩微乎其微。虽然胰腺癌有VEGF与EGFR高表达,但在这两个通路的靶向治疗均未取得满意结果。虽然,美国FDA批准了EGFR抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨用于晚期胰腺癌治疗,但其实际获益非常有限。KRAS是胰腺癌最常见的基因突变,其突变率>80%。目前,国内一项针对KRAS野生型胰腺癌的Ⅲ期研究正在开展,旨在明确常规化疗联合抗EGFR单抗治疗能否提高疗效,研究结果尚未公布。胰腺癌的其他驱动基因突变发生率较低,近几年备受关注的BRCA基因突变发生率为4%~7%。理论上而言,含BRCA基因突变的肿瘤可能对PARP抑制剂有治疗反应,基于此,采用PARP抑制剂治疗BRCA基因突变胰腺癌的研究越来越多。

2019ASCO Ⅲ期POLO研究设计与结果亮点

周爱萍教授:正如前面提到,Ⅱ期研究已经显示奥拉帕利对BRCA基因突变的胰腺癌显示出了抗肿瘤活性。此次ASCO会议上奥拉帕利作为晚期BRCA基因突变胰腺癌维持治疗的POLO研究获得了极大关注。在这项Ⅲ期随机对照研究中,BRCA基因胚系突变晚期胰腺癌患者在铂类联合吉西他滨的化疗后采用奥拉帕利作为维持治疗,获得了非常出色的无进展生存结果。该研究的特点之一为设计严谨,为随机、双盲、安慰剂对照的多中心、前瞻性研究;之二是纳入人群精准,选择了BRCA基因胚系突变且铂类治疗获益的晚期胰腺癌患者作为研究对象。

研究中,患者以3:2的比例接受奥拉帕利或安慰剂治疗,研究的主要终点是无进展生存(PFS),次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率。研究共招募了145例BRCA基因胚系突变的晚期胰腺癌患者,研究结果显示,采用奥拉帕利维持治疗患者的ORR 23.1%,中位PFS为7.4个月,而安慰剂组只有3.8个月,疾病进展风险或死亡风险降低47%。此外,奥拉帕利组较安慰机组的2年无进展生存率提高了2倍,分别为22%和9%。对于胰腺癌这种高度恶性且缺少有效治疗手段的肿瘤而言,这种提高幅度是巨大的,因此对于BRCA基因胚系突变且铂类敏感的晚期胰腺癌,化疗以后采用奥拉帕利维持可以大幅度延长疾病控制时间。

奥拉帕利安全性良好,不良反应可控

周爱萍教授:该研究中奥拉帕利的安全性与既往研究观察到的情况一致,最常见的不良反应包括乏力、消化道反应(如恶心、呕吐、腹泻)以及贫血,最常见的3级不良反应是贫血和乏力,但发生率并不高,贫血发生率为11%,3度乏力发生率为5%。在这项研究中,约84%患者一直使用推荐的起始剂量,即并未因不良反应而调整药物剂量。此外,整个治疗过程中,95%的奥拉帕利患者继续治疗而没有因不良反应导致停药。总体而言奥拉帕利的不良反应可控。

一线化疗+奥拉帕利维持治疗有望成为BRCA基因突变晚期胰腺癌标准治疗

周爱萍教授:这项研究的意义非常重要,原因主要在于以下几个方面:第一,开启了胰腺癌在分子标志物指导下的精准治疗之先河。POLO研究以有力地研究数据证实,BRCA基因突变的胰腺癌是PARP抑制剂治疗的优势人群,铂类治疗获益这一前提条件更加精准地缩小了优势人群范围。第二,可能由此改变晚期胰腺癌的治疗格局。晚期胰腺癌化疗效果欠佳,缓解时间短,患者通常需要一直化疗直至疾病进展,而且化疗导致的不良反应较多。POLO研究结果提示,对于BRCA基因突变的胰腺癌患者,化疗有效后适时转为奥拉帕利单药维持治疗,不但可以延长生存还可保证生活质量。在ASCO大会上,POLO研究的报告者强调,一线化疗+奥拉帕利维持治疗完全有理由成为BRCA基因胚系突变晚期胰腺癌患者的标准治疗。第三,这项研究大大地鼓励了胰腺癌精准治疗研究的热情。除了KRAS基因突变以外,胰腺癌的其他驱动基因的突变频率均不高。BRCA基因突变频率低,只有4%~7%。但一旦存在这样的突变,PARP抑制剂可望成为有力的治疗手段。其他如错配修复蛋白缺失的比例在胰腺癌也很低,但免疫检查点抑制剂对这一类dMMR胰腺癌具有较高的反应率。因此对于有条件的晚期胰腺癌患者应积极进行基因检测,以寻找可能的精准治疗靶点。

卵巢癌到胰腺癌,奥拉帕利未来可期

周爱萍教授:从作用机理而言,有同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感,如奥拉帕利。而多种肿瘤存在不同程度的同源重组缺陷,因此理论上PARP抑制剂可在多个瘤种中发挥抗肿瘤作用。目前,奥拉帕利除在卵巢癌和胰腺癌治疗中取得不俗成绩外,在其他瘤种如前列腺癌、乳腺癌的治疗中也显示出较好的疗效。已有研究数据显示,PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合具有较好的协同作用,相关研究正在开展中。相信未来PARP抑制剂在肿瘤治疗中一定会有更广阔的应用前景。



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