镰状细胞贫血症的基因治疗,奇迹还是炒作?

2017-06-02 MedSci 生物通

对于镰状细胞贫血症,唯一的治疗方法是干细胞或骨髓移植,不过,找到匹配的供体又谈何容易?幸运的是,这种由单个突变引起的疾病特别适合基因治疗。过去几十年,基因治疗一直炒得很热,那么进展究竟如何?

对Alexandria来说,镰状细胞贫血症(sickle cell disease)是她一直无法摆脱的痛苦。这种痛苦就像“锤子在敲打你”。不过,她并非一个人在战斗。在美国,超过七万人身上带有异常的镰状细胞。

血红蛋白由两个α亚基和两个β亚基组成。在镰状细胞贫血症中,突变影响了β-珠蛋白,造成了双重影响。首先,铁的吸收减少,导致贫血症,而低血红蛋白也降低了全身的携氧量。其次,镰刀形状也导致血管堵塞,引起极度痛苦和器官损伤。尽管发达国家的患者可以管理症状,但在非洲,这种疾病的死亡率高达50-90%。

每个月,Alexandria都必须进行长时间的输血,以降低卒中风险。唯一的治疗方法是干细胞或骨髓移植,不过,找到匹配的供体又谈何容易?幸运的是,这种由单个突变引起的疾病特别适合基因治疗。过去几十年,基因治疗一直炒得很热,那么进展究竟如何?

最近,一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究成果引起了轰动。在这项研究中,巴黎Necker儿童医院的研究人员在Jean-Antoine Ribeil的带领下,利用基因治疗手段来完全治愈了一名患有镰状细胞贫血症的男孩。

普遍适用?

为了治疗镰状细胞病,研究团队从患者中抽取出骨髓干细胞,然后利用慢病毒载体来插入β-珠蛋白基因。之后,他们将这些处理过的干细胞回输到患者体内,希望骨髓能产生正常的红细胞。

让研究人员感到兴奋的是,患者开始产生大量的健康血红蛋白。“患者现在已经15岁了,不再使用之前的药物,”Necker儿童医院的首席研究员Marina Cavazzana谈到。“他不再有血管堵塞的痛苦,也不需要服用阿片类止痛药。”

在试验新的基因治疗时,副作用一直是人们担心的问题。在之前的临床试验中,患者曾因基因治疗而不幸患上白血病。不过,过去的实验通常以逆转录病毒为载体。这项新研究所使用的慢病毒还没有致癌的报道,到目前为止,其他研究均表现为安全。

辛辛那提镰状细胞计划的主任Punam Malik认为:“使用慢病毒是推动基因治疗取得成功的关键。逆转录病毒因插入突变和白血病风险而受到重大打击。慢病毒有不同的整合系统,有助于消除这种风险。”他本人没有参与这项研究。

不过,他也指出,研究人员曾在学术会议上介绍过,他们治疗了几名患者,只有这名被治愈,而其他结果没有发表。“当然,第一次成功是大事件,但失败也应该公布。我觉得这样更诚实。他们没有成功的原因也许能够推动研究发展。”

在《Nature》的评论文章中,Malik讨论了为什么有些基因治疗的尝试失败了。在一些失败的病例中,人们移植了较少的干细胞,这突出了高剂量的重要性。然而,高剂量似乎是不可行的。“高强度治疗会引起毒性,对免疫系统造成致命的伤害。这种治疗也许能治愈1个人,也许是200个人,但对于不发达国家来说,这只是冰山一角。”

新的希望

如今,基因编辑技术的出现,为基因治疗打开了另一扇大门。CRISPR-Cas9技术总是出现在各个杂志的头条。这种高度特异的编辑系统能够利用Cas9酶,剪切和编辑几乎所有DNA序列。“与随机整合的慢病毒相比,CRISPR-Cas9带来了更加局部的编辑,”Malik说。

最近发表在《Science Translational Medicine》上的一篇论文介绍了研究人员如何成功纠正小鼠的镰状细胞突变。由加州大学伯克利分校的Jacob Corn领导,研究团队利用CRISPR-Cas9技术来纠正干细胞前体中的致病突变。让他们兴奋的是,纠正后的细胞产生了健康的血红蛋白。

尽管带来了希望,但这种技术也可能面临种种障碍,Corn的研究就遇到了。体外研究表明,缺陷基因的修复率为25%。然而,在使用小鼠模型时,研究人员尴尬地发现,修复率只有5%。

Malik表示:“CRISPR-Cas9面临的一个主要问题是导入方式。它是基于电穿孔的,而病毒载体之所以流行,正是因为电穿孔技术对干细胞的毒性非常大。如今,我们正在倒退,因为我们开始采用转染技术。”

未来之路

尽管基因治疗的进展常常被人们称作是“突破”,甚至是“奇迹”,但这也许是炒作。毕竟,在最初的研究取得进展之后,人们需要更多的时间、金钱和努力才能取得成功。因此,Malik认为,我们仍面临许多挑战。

到目前为止,只有一个人通过治疗消除了镰状细胞病的症状,进一步的临床试验还在进行中。“通过减少干细胞的抽取来降低毒性,是让全球患者都受益的唯一方法,”Malik谈道。

“希望在未来五到十年,有一些毒性更低的治疗方案,同时CRISPR-Cas9也进入临床试验。如果我有生之年能看到现成的治疗方案在门诊使用,我将会非常开心,”他说。

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    2017-06-02 执着追梦

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