秦叔逵教授：见证肝癌治疗里程碑，Ramucirumab可为高AFP肝癌患者带来生存获益
2018-05-30 佚名 肿瘤资讯
晚期肝癌是一种预后不良的侵袭性疾病，AFP水平升高的患者预后更差。多年来肝癌相关研究进展艰难，患者生存期延长并不显着，但抗血管生成药物的出现带来了新的希望。REACH试验亚组分析显示VEGFR2的单克隆抗体Ramucirumab能为高AFP肝癌患者带来生存获益，REACH-2试验应运而生。中国学者对REACH-2试验有着怎样的看法和期待？
晚期肝癌是一种预后不良的侵袭性疾病，AFP水平升高的患者预后更差。多年来肝癌相关研究进展艰难，患者生存期延长并不显着，但抗血管生成药物的出现带来了新的希望。REACH试验亚组分析显示VEGFR2的单克隆抗体Ramucirumab能为高AFP肝癌患者带来生存获益，REACH-2试验应运而生。中国学者对REACH-2试验有着怎样的看法和期待？
我国肝癌的整体疾病负担以及与西方国家的差异
肝癌是全球常见的恶性肿瘤，每年全球发病人数超过85万，死亡人数达81万人，发病和死亡率比接近1。肝癌进展迅速，治疗棘手，愈后很差，所以被称为癌症之王。中国有13.7亿人口，占全球全球1/5，可是中国肝癌发病死亡率都超过了全球的一半，据不完全统计我国每年肝癌发病人数46.6万，占到全球55%，死亡42.2万，为全球肝癌致死人数的54%。与欧美国家相比，我国和日本的肝癌，无论在发病的原因、流行病学特征、临床表现还是在治疗策略方面都明显不同，我们把这种现象称为“高异质性”。例如，在欧美国家，不能接受介入射频等局部治疗或者手术局部治疗失败晚期肝癌患者，在不进行任何治疗的情况下，中位生存期可以达到9个月以上，而中国只有3-4个月。这种生存期的巨大差异进一步说明中国的肝癌与欧美国家的肝癌存在高度的异质性。所以我们常常说肝癌特别是中国的肝癌，是具有中国特色的肝癌，应该加强防治。
中国肝癌的发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现以及治疗策略都与欧美国家不同，这种不同已经明显影响到了患者的愈后。例如，中国肝癌的首要病因是乙型肝炎病毒，80%的病人都有乙肝病史，继而出现肝硬化、肝功能异常和由此相关的一些并发症。第二个病因就是黄曲霉素。第三是水的污染。第四为酗酒。在乙肝感染导致肝功损害的基础上，接触黄曲霉素或长期饮用被污染的水源，对患者来说往往是雪上加霜。在西方国家，非酒精肝病引发的肝癌越来越多，例如丙型肝炎病毒的感染；此外，在少数国家酗酒可能为肝癌的重要病因。所以有人说东西方的肝癌可以当成两种病处理，在临床试验过程中，我们也注意到了这样的问题。
REACH-2研究对肝癌二线治疗的意义
肝癌是一种典型的富血管肿瘤，在肝癌的发生发展过程中，肿瘤血管发挥了非常重要的作用。因此目前肝癌的靶向治疗都是围绕抗血管生成进行的，抗血管生成治疗是肝癌治疗中非常重要的策略，也是临床实践中的方法。
REACH-2试验是在REACH试验基础上开展的，REACH试验由美国哈弗大学的医学附属的麻省医院美籍华裔学者Andrew X. Zhu教授担任全球PI，研究了索拉非尼失败的肝癌病人二线治疗中，Ramucirumab与安慰剂之间的疗效差异，但该试验没有获得预期的结果。但是其亚组分析显示，AFP超过400ng/ml的患者可以从Ramucirumab的治疗中获益。因此Zhu教授牵头开展了REACH-2试验，发现与安慰剂相比，Ramucirumab无论在总生存还是无进展生存时间上都为患者带来了获益。这个试验具有划时代的意义，它进一步证明了肝癌的二线治疗中，以大分子的单克隆抗体进行抗血管生成治疗，可以取得有临床意义的生存获益。具体研究结果将在ASCO大会上进行公布，我们拭目以待。
REACH-2中国扩展入组研究介绍
2年前REACH-2开展时，国内CFDA审批比较慢，在获得国家批准时，该试验的全球入组已接近结束，中国入组了少数临床试验病例。由于中国肝癌具有一定特色，所以开展了国内的桥接试验，目前还在入组过程。由于中国肝癌中，AFP是一个重要的筛查诊断指标，因此我相信，Ramucirumab治疗肝癌不仅能在全球试验获得了成功，在中国也可以。
肝癌治疗未来展望
肝癌是一种发病率较高的肿瘤，在中国，肝癌的治疗非常棘手。因为早期症状不典型，且常常隐藏于基础肝病中，许多患者一经确诊已达晚期，可手术的患者仅15%，可接受局部的治疗的又40-50%，且治疗后多数患者会出现复发转移，所以晚期肝细胞治疗效果非常差，可喜的是近几年取得了重要突破，目前不论是国内还是欧美国家，奥沙利铂都被批准为标准治疗方案。小分子靶向药物方面，可用于一线治疗的有索拉非尼、仑伐替尼，用于二线治疗的有瑞戈非尼、卡博替尼 ；大分子药物方面，Nivolumab和Ramucirumab都为可选药物。
另外，许多肝癌患者合并肝炎，同一个患者，同一时间，同一脏器，存在两种截然不同的疾病。一类是基础肝病，包括肝炎，不管是病毒性肝炎，还是酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化，均有可能出现肝功能异常和其他并发症。第二类是高度进展的肝癌。这两种疾病互相影响、形成恶性循环。因此在诊断治疗过程中需要全面兼顾，防止顾此失彼，最近几年中提倡抗病毒治疗和保肝治疗同时进行，这是肝癌治疗取得的另一个进步。
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