Nat Commun:科学而有效地对抗肥胖,关键机制大揭秘!

2020-04-02 Paris 转化医学网

导言:瘦素刺激交感神经系统(SNS),产生能量消耗并导致体重减轻,然而,其背后潜在的分子机制至今仍是未解之谜。近日,美国密歇根大学医学院生理学教授林江博士在他们最终的研究中揭示了瘦素促进减肥的关键机制

导言:瘦素刺激交感神经系统(SNS),产生能量消耗并导致体重减轻,然而,其背后潜在的分子机制至今仍是未解之谜。近日,美国密歇根大学医学院生理学教授林江博士在他们最终的研究中揭示了瘦素促进减肥的关键机制—瘦素受体(LepR)神经元中的Sh2b1是SNS /棕色脂肪组织(BAT)/产热轴的关键组成部分,瘦素通过刺激棕色脂肪燃烧来进行能量消耗。相关文章以“Leptin receptor-expressing neuron Sh2b1 supports sympathetic nervous system and protects against obesity and metabolic disease”为题在线发表在《nature communications》杂志上。

人类的脂肪组织一般分为白色脂肪 (White Adipose)和棕色脂肪 (Brown Adipose),白色脂肪通常被认为是存储脂肪的组织,而棕色脂肪在外界刺激下,可以燃烧产生热量。体内存在较多棕色脂肪的人可以更有效地预防代谢性疾病。

瘦素是主要由白色脂肪细胞分泌的一种蛋白激素,它能作用于下丘脑的代谢调节中枢,抑制食欲、减少能量摄入、抑制脂肪合成。在这项新的研究中研究人员揭示了瘦素在大脑中的分子加速器作用,一种称为Sh2b1的受体。

研究小组发现,下丘脑中的Sh2b1(控制体温和饥饿等功能的重要脑区)促进交感神经系统的刺激。交感神经系统向棕色和米色脂肪发送信号来激活它,从而维持体重和新陈代谢。为此,该团队通过创建两个小鼠实验模型来演示这一原理验证,结果发现,缺乏瘦素受体神经元中Sh2b1基因的小鼠对棕色/米色脂肪的交感神经驱动力大大减弱,不仅如此,其促进能量消耗的能力也降低了,进而导致棕色脂肪被代谢成热量的能力较低,最终降低了小鼠的核心体温。更重要的是,这些小鼠还出现了肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。与此相反,大脑中有额外表达Sh2b1的老鼠则并未出现肥胖。


LepR神经元特异性Sh2b1L缺失小鼠出现胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良和肝脂肪变性

总而言之,LepR神经元特异性Sh2b1的缺失消除了瘦素刺激的交感神经激活并损害了BAT的产热程序,从而导致核心体温降低和耐寒性降低。8周龄后,突变小鼠的脂肪SNS逐渐退化。成人下丘脑下丘脑Sh2b1的消融也损害了SNS / BAT /生热轴。相反,人SH2B1的下丘脑过表达具有相反的作用。LepR神经元特异性或成年发作,下丘脑特异性Sh2b1消融的小鼠会出现肥胖,胰岛素抵抗和肝脂肪变性。相反,SH2B1的下丘脑过度表达可防止高脂饮食诱导的肥胖和代谢综合征。

LepR神经元Sh2b1 / SNS /脂肪作为能量消耗轴可对抗肥胖症,2型糖尿病和NAFLD。LepR神经元Sh2b1介导瘦素刺激SNS,并支持脂肪SNS的抗变性保存。此外,该轴也可以作为治疗肥胖和代谢性疾病的潜在治疗靶标。研究人员还计划进行下一步的研究来探索增加Sh2b1表达的方法以此能更有效地对抗肥胖。

原始出处:

Lin Jiang, Haoran Su,Liangyou Rui. et.al. Leptin receptor-expressing neuron Sh2b1 supportssympathetic nervous system and protects against obesity and metabolic disease. Nature Communications 23 March 2020

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