CSCO指南重磅更新 | 阿得贝利单抗纳入小细胞肺癌指南一线治疗I级优选推荐！

在过去，人们认为PD-L1表达在肿瘤细胞上，而PD-1表达在T细胞上，因此认为PD-L1抗体保留Fc段效应功能（ADCC，CDC，ADCP等效应）可能会进一步杀伤肿瘤细胞。但是，随着对于免疫微环境了解的不断深入，人们发现，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞表面，在T细胞，树突细胞，巨噬细胞等表面均有表达，甚至某些细胞的表达量还高于肿瘤细胞^[2]。这也就是为什么我们PD-L1的表达检测，除了要进行肿瘤细胞表面的PD-L1染色外，还要进行肿瘤相关免疫细胞染色，因此就有了CPS评分和TC/IC评分^[3]。如果抗体具有Fc段效应功能，甚至有目的的增强效应功能，可能会导致免疫微环境中的免疫细胞被杀伤，从而导致不可控的疗效损失和不良反应。上述的ADCC，CDC和ADCP效应可以理解为“多余的无差别攻击”，药物结合在肿瘤细胞上就杀伤肿瘤细胞，药物结合在免疫细胞上也杀伤免疫细胞。

图1 PD-L1不仅表达在肿瘤细胞，在T细胞、树突细胞、巨噬细胞等表面也有表达

Avelumab作为一款完全保留Fc段效应功能的IgG1型PD-L1抑制剂，在一线单药治疗PD-L1高表达（TPS≥80%，仅检测肿瘤细胞PD-L1表达）NSCLC的III期研究JAVELIN Lung 100中，未能显著改善患者生存^[4]。另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，保留了Fc段效应功能，在一线单药治疗PD-L1高表达（TC≥25%，仅检测肿瘤细胞PD-L1表达）NSCLC的两项III期研究MYSTIC和PEARL中，也未能显著改善患者生存^[5,6]。阿替利珠单抗IgG1型PD-L1抑制剂，去除了Fc段效应功能，在一线单药治疗PD-L1高表达（TC3/IC3,肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达均检测）NSCLC的III期研究IMpower110中，显著改善了患者生存^[7]。虽然一个研究的成功与失败，影响的因素有很多，但是从抗体结构特点和研发思路上，也可能一定程度上决定了其未来的命运。

图2 不同PD-L1单抗FC段功能的改造

阿得贝利单抗是恒瑞公司原研的PD-L1免疫检查点抑制剂，据悉已于2023年2月28日获批上市。小编研究了这个产品研发细节后发现，这个抗体还真“有点不一样”。

阿得贝利单抗在抗体研发立项时，就非常明确的希望筛选得到一款抗体功能更加纯净，高亲和力的专注于阻断PD-L1/PD-1信号通路的免疫检查点抑制剂。因此阿得贝利单抗与既往已上市的PD-L1抑制剂有以下几个方面的不同：

首先，抗体选择不一样，同类进口PD-L1抑制剂都选择的是IgG1抗体类型，而阿得贝利单抗选择了IgG4抗体类型；IgG4抗体没有CDC作用，ADCC和ADCP作用也较弱^[8,9]，抗体更加纯净，安全性较好。

其次，抗体Fc段进行了改造，阿得贝利单抗的Fc段采用了234A/235A定点突变改造，消除了ADCC和ADCP作用^[10]。去除了这些效应，自然避免了误杀和错杀，安全性进一步得到优化。同时，阿得贝利单抗Fab段进行了S228P改造，避免了Fab段置换，提高了药物的稳定型。

最后，从分子结构角度看，相比于既往上市的PD-L1抗体，阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1^[11]。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27*10^-10nmol/L^[11]，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强。

这样的药物研发设计最终也体现在了临床疗效和安全性上，阿得贝利单抗的注册临床研究CAPSTONE-1结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%^[11]。该研究结果发表在《The Lancet Oncology》国际顶级医学杂志上，中国原研已得到国际认可。

从以上信息可以看出，阿得贝利单抗的研发设计从头就没有走老路，最终临床上的疗效和安全性也更好，为国产原研正名，展现了民族药企强大的研发能力和中国临床研究者强大的科研水平。谁说中国只能制造不能智造？

阿得贝利单抗本次纳入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2023)》一线治疗I级优选推荐，是基于CAPSTONE-1研究的卓越结果。CAPSTONE-1研究是首个针对中国广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗的III期研究，评估我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗中国ES-SCLC的疗效和安全性。这项研究一共纳入中国47家医院462例患者，更符合中国的ES-SCLC的临床特点，为中国SCLC临床实践提供重要的循证医学证据。CAPSTONE-1研究使ES-SCLC的中位总生期（mOS）达到15.3个月，降低死亡风险达28%，2年生存率31.3%，使近1/3患者生存期突破两年，且具有良好的安全性。阿得贝利单抗组免疫相关不良反应（irAEs）发生率为27.8%，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%。卓越的疗效和良好的安全性，离不开阿得贝利单抗具有独特的抗体选择、分子结构设计以及出色的药理特性。

随着免疫时代的到来，多款免疫检查点抑制剂的出现为ES-SCLC带来改变治疗格局的曙光。然而，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在ES-SCLC领域的探索结果不尽相同。全球范围内，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在ES-SCLC领域的多项III期临床研究均未能显著改善患者生存，先后撤回FDA获批的SCLC适应症^[13,14]；PD-1抑制剂斯鲁利单抗是全球范围内目前唯一取得阳性结果的PD-1抑制剂^[15]。与之相反，PD-L1抑制剂在ES-SCLC领域捷报频传。IMpower133、CASPIAN两项III期研究先后取得阳性结果^[16,17]，并获批ES-SCLC适应症，开启了小细胞肺癌免疫治疗新纪元，中国自主研发的阿得贝利单抗CAPSTONE-1研究，进一步验证了PD-L1抑制剂在ES-SCLC中的标准治疗地位，研究结果荣登THE Lancet Oncology，随着适应症的获批，必将为更多中国ES-SCLC患者带来长生存希望。

阿得贝利单抗CAPSTONE-1是唯一纳入100%中国人群的III期临床研究，疗效和安全性结果更符合中国临床实践。斯鲁利单抗ASTRUM-005研究中亚裔人群占67%，并纳入了乌克兰、俄罗斯、格鲁吉亚等西方国家的患者^[15]，而IMpower133和CASPAIN研究入组的亚裔患者分别仅占17%和16%^[16,17]。免疫治疗在中国人群中的疗效和安全性亟待确认。CASPIAN研究中国队列显示，度伐利尤单抗联合化疗未能显著延长中国患者生存，中位OS为14.4个月，较化疗组无统计学差异（p=0.0664），且PFS和ORR均为阴性^[17]。度伐利尤单抗联合化疗组中位 PFS为4.9 个月，而化疗组为 5.5 个月，HR 为 1.00（95% CI：0.68，1.48）。度伐利尤单抗联合化疗组的ORR为 65.6%，而化疗组为71%^[18]。

图3 CASPIAN中国队列研究结果

CAPSTONE-1研究在中国人群中首次证实，全新PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗可以显著的改善中国ES-SCLC患者的生存，取得了PFS和OS的双阳性结果，显著降低疾病进展风险达33%，1年的PFS率为19.7%，是对照组5.9%的3倍多，更加展现了阿得贝利单抗稳健持久的肿瘤控制作用，也是提示我们提升患者一线治疗的PFS对于延缓疾病进展意义重大。OS更是达到了15.3个月，与安慰剂联合化疗相比延长2.5个月，可以降低28%的死亡风险，2年OS率达31.3%（化疗组17.2%），让近1/3的患者生存突破2年^[11,12]。

图4 CAPSTONE-1研究OS结果

图5 CAPSTONE-1研究PFS结果

阿得贝利单抗联合化疗在中国人群中具有良好的安全性。免疫治疗更为关注的是免疫相关不良反应（irAEs）。irAE的判定需要研究者进行鉴别诊断，不同研究irAE的鉴别诊断标准也不尽相同，同时开放标签试验研究者对于irAE的判定存在偏移。因此，同一研究试验组与对照组irAE的相对关系，更能反映irAE的发生率。阿得贝利单抗联合化疗相较于对照组irAEs的发生率增加更低，仅10.6%。更为重要的是，阿得贝利单抗联合化疗任何AE导致的死亡率更低，仅0.9%，任何AE导致的停药发生率更低，仅5.2%^[11]。

图6 ES-SCLC研究中irAE发生率相关数据

图7 ES-SCLC研究中不良反应相关数据

路虽远，行则将至；事虽难，作则必成。在Leading PI 程颖教授和王洁教授的带领下，在全国47家中心研究者的不懈努力下，CAPSTONE-1研究在中国人群中首次证实，全新PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗可以显著改善中国ES-SCLC患者的生存，且具有良好的安全性，疗效和安全性数据源自中国患者，更能指导中国的临床实践。相信随着阿得贝利单抗纳入CSCO指南I级优选推荐，小细胞肺癌免疫治疗药物的可及性将大幅提高，定能惠及更多中国患者。

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编辑 | Joy