Nat Neurosci:表观遗传景观在正常老化中是保护性的，在老年痴呆中受损
2018-03-06 佚名 medicalxpress
尽管某些遗传变异会增加阿尔茨海默病（AD）的风险，但年龄是已知最强的风险因素。
尽管某些遗传变异会增加阿尔茨海默病（AD）的风险，但年龄是已知最强的风险因素。
但是，衰老的分子过程使人们倾向于AD，或在AD中受损的方式仍然是一个谜。研究了AD大脑的表观基因组景观，特别是在一个早期受影响的区域，即颞叶侧颞叶。他们将这些与较年轻和老年认知正常的控制对象进行比较。该小组描述了组蛋白蛋白质化学修饰的全基因组富集，该蛋白质调节细胞核染色体的紧密度（称为组蛋白H4上赖氨酸16的乙酰化，简称H4K16ac）。
H4K16ac在疾病基因组中与正常衰老大脑相比在基因组中改变的方式的变化可能意味着未来药物开发的位置。由于H4K16ac的变化决定着基因如何表达，表观遗传改变的位置和数量被称为“表观遗传景观”。
H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，虽然正常的衰老导致H4K16ac在基因组中的新位置增加，但在已经存在的地方增加了，但与此形成强烈对比的是，AD会导致H4K16ac在与衰老和AD相关的基因的接近中丢失。此外，研究小组还发现了H4K16ac变化的位置和之前在全基因组关联研究中发现的遗传变异之间的联系。
比较年轻、年长和AD脑组织的三种方法可以发现，与正常年龄的大脑变化相比，AD中有一种特定的H4K16ac变化。这一发现表明，表观基因组中某些正常的衰老过程实际上可能对AD起到保护作用，当这些变化发生时，一个人可能会倾向于AD。
这些分析指出了阿兹海默症的新模式。AD不是简单的正常老化的高级状态，而是可能导致对染色质结构的特定的疾病特异性改变的老化，即组蛋白和DNA的结合。
AD细胞内淀粉状蛋白斑块和神经原纤维缠结的累积是驱动神经元死亡和认知能力相应丧失的两个标志。然而，斑块和缠结的表达在AD的发展中非常晚，而表观基因组改变可能发生得更早并代表用药物攻击的目标。
作者强调，这项研究并未提出治愈AD的方法，而是寻找预防神经细胞死亡和提高衰老质量的方法。
原始出处：
Raffaella Nativio， Greg Donahue， Amit Berson，et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer's disease， Nature Neuroscience (2018). nature.com/articles/doi：10.1038/s41593-018-0101-9
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