J Exp Med:曹雪涛团队发现抗病毒先天免疫新调控通路！

导  读

先天性免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防线，在宿主清除病毒过程中发挥关键作用。病毒进入机体后，能刺激人体的巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生干扰素（IFN）和一系列细胞因子来抵抗或清除病毒，而组蛋白的翻译后修饰（PTM）已被证明在该过程的表观遗传调控中扮演重要角色。近日，浙江大学医学院的曹雪涛团队发现了一条全新的抗病毒先天免疫PTM通路——赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）的调控作用，这意味着或有望开启病毒感染治疗的新征程！

怀疑：

KAT8与抗病毒先天免疫是否有关？

组蛋白的乙酰化是一种重要的表观遗传修饰，其与染色质的组装形式尤其是染色质的解聚及疏松程度密切相关。不同的乙酰化程度决定了染色质特定位点基因的表达强弱，并进一步影响到DNA复制与修复、细胞分化及发育等多种生理过程，主要受到组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化，而MYST正是人类HATs的4大家族之一，在调节基因转录、DNA损伤修复和肿瘤发生发展等方面发挥重要作用。MYST家族蛋白在多种细胞中广泛分布，KAT8在免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞等）中尤其普遍表达，那么，KAT8与抗病毒先天免疫是否有关？

验证：

KAT8在抗病毒先天免疫中扮演重要角色

想要明了KAT8在抗病毒先天免疫中的作用，自然免不了siRNA功能筛选实验。研究人员利用病毒感染刺激腹腔巨噬细胞产生的1型干扰素（IFN1）对包括KAT8在内的5种MYST家族成员进行筛选，发现只有KAT8的敲低能有效促进水疱性口炎病毒（VSV）导致的IFN1生成，而骨髓源性树突状细胞若敲低KAT8也有同样效果，这就说明KAT8可选择性地抑制病毒感染时巨噬细胞和树突状细胞IFN-1的产生。

敲低KAT8抑制IFN-1产生

研究人员进一步对VSV病毒感染的小鼠进行治疗，发现KAT8敲低的小鼠体内VSV病毒浓度与复制次数显着低于KAT8正常的小鼠，同时KAT8敲低小鼠存活率也显着高于对照组，这意味着敲低KAT8不仅能有效降低病毒感染率，还能显着增加病毒感染的存活率。

敲低KAT8降低小鼠病毒感染率

真相：

KAT8与IFN-1的“此消彼长”

研究人员发现，KAT8并不影响病毒感染过程中各项通路的激活，那么，敲低KAT8究竟是如何阻止病毒感染的？他们通过分析磷酸化诱导的下游信号传导途径组分的激活解开了这一谜团。结果显示，KAT8能够直接通过MYST结构域与转录因子——干扰素调节因子3（IRF3）进行交互。换句话说，KAT8正是利用自身的乙酰转移酶活性使IRF3乙酰化，IRF3是诱导IFN1的启动子，当其被乙酰化后自然难以发挥诱导作用。因此，KAT8将直接影响到IFN1的募集。KAT8表达越多，IFN1募集受影响就越严重，抗病毒先天免疫受制也越明显，这就是二者的“此消彼长”，也是抗病毒治疗的新契机。

KAT8针对IRF3

KAT8通过MYST结构域与IRF3相互作用

KAT8通过MYST结构域使IRF3乙酰化

虽然已有突破性进展，但KAT8影响IRF3转录活性的具体机制仍旧需要进一步的研究，而KAT8敲低无疑有望成为治疗病毒性疾病的新希望，开辟了相关研究的新方向。我们相信在不远的将来会有好消息传来，让更多人摆脱病毒性疾病的折磨。

原始出处：Huai W1, Liu X2, Wang C3, et al. KAT8 selectively inhibits antiviral immunity by acetylating IRF3. J Exp Med. 2019 Mar 6.