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Science:谁说旁观者清?“癌中之王”的始作俑者竟是这个“旁观聚糖”!

2019-6-25 作者:Ruthy   来源:转化医学网 我要评论0
Tags: 胰腺癌  CA19-9  

近日,美国冷泉港实验室的研究人员发现一种被广泛认为是“旁观者”的聚糖——CA19-9(glycan),竟是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首!这就意味着CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶点!

胰腺癌是预后极差的消化道恶性肿瘤之一,致死率几乎达100%,被称为“癌中之王”。而胰腺炎是胰腺癌的最大危险因素,相关患者的癌变率比普通人高了2.7-16.5倍,而且胰腺炎在炎症消退和抑制复发上暂无良方。因此,胰腺炎及胰腺癌的治疗成为了医疗界的一大难题。想治疗,得先抓出致病元凶。近日,美国冷泉港实验室的研究人员发现一种被广泛认为是“旁观者”的聚糖——CA19-9(glycan),竟是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首!这就意味着CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶点!

被过早定性的“旁观者”

说起CA19-9,其实我们并不陌生。研究表明,在胰腺疾病、肠道疾病、肝胆疾病中,血清CA19-9水平可明显上升。CA19-9是目前公认的在胰腺癌的筛查诊断、预后判断以及治疗指导中最为重要的肿瘤标志物。CA19-9水平的变化可以提示胰腺癌的发生发展,其在血清中的正常值范围一般认为0-37U/ml。胰腺癌发生后,其术前血清水平可达1000U/ml及以上,术后CA19-9值可下降至正常水平,当胰腺癌复发时CA19-9可再度升高,因此CA19-9同样可提示肿瘤复发。

但是,长期以来,CA19-9都仅被定义为胰腺疾病的生物标志物,其是否在胰腺疾病的发生发展中有所作用犹未可知,因此,我们多将CA19-9定性为胰腺疾病的“旁观者”。然而,CA19-9是否真的只是旁观了胰腺疾病的发生呢?

胰腺疾病的始作俑者

按照侦探剧的套路,很多时候“凶手”多隐藏在现场周围的“旁观者”中。胰腺疾病元凶久寻不见,是否也隐藏在“旁观者”中呢?研究人员将目光放到了一直被认为仅是生物标志物的CA19-9上。他们利用转基因技术使小鼠表达人CA19-9,并充分提高小鼠血清中的CA19-9水平,结果显示,与正常小鼠相比,基因工程改造的小鼠患上了严重的胰腺炎!而且,如果小鼠同时携带KRAS致癌突变,那么,这些小鼠将无法避免胰腺癌的命运!进一步的研究发现,只要使用CA19-9抗体就可以成功逆转这些小鼠的胰腺炎!

研究人员指出,CA19-9可以引发表皮生长因子受体(EGFR)信号通路过度活跃,同时还可以修饰基质细胞蛋白fibulin-3。EGFR信号通路的异常与多种癌症的发生发展密切相关,胰腺癌自然也不能免其影响,而fibulin-3具有维持基底膜完整性和细胞外基质结构稳定性的功能,在调控细胞结构组成及信号转导等方面具有重要作用,其被异常修饰后可引发多种癌变,其中就包括胰腺癌。更有甚者,CA19-9对fibulin-3的修饰还可以促进EGFR的异常活化!这一系列反应打开了胰腺癌的转化大门。也就是说,CA19-9正是胰腺炎的始作俑者,也是胰腺炎所致的胰腺癌的罪魁祸首!而CA19-9抗体正是通过抑制EGFR异常激活的通路成功逆转了胰腺炎,进而阻断了胰腺癌的发生!

这项研究证实了CA19-9这个“旁观者”确实参与了胰腺癌发生发展的进程,开启了CA19-9作为治疗胰腺癌新靶点的新功能,为胰腺疾病的治疗提供了新方向,也为胰腺癌的预防和治疗提供了新思路。相信有朝一日,该成果会成为胰腺癌患者的福音。

参考文献:

Dannielle D. Engle,et al.The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice.Science  21 Jun 2019.



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