NEJM：近百年来肥胖相关的生物学及遗传学研究

肥胖患者缺乏毅力，他们吃得过多、运动过少，大部分肥胖美国人都是这样。2012年路透社及益普索市场研究公司进行网上调查，有1143名成年人参与，调查发现61%的美国人认为对于饮食及锻炼的个人选择导致肥胖的发生。大多数美国人，仍然没有意识到或者不相信研究所证实的，个人选择不会导致所有人肥胖。

一个世纪以前，内科医生就提出，一些肥胖症患者是由生物学或遗传学机制所致。1907年，德国病理学家Noorden教授在1953年出版的New England Journal of Medicine杂志中描述了两种类型的肥胖：外源性和内源性肥胖。

外源性肥胖是导致大多数人肥胖的原因，由外部因素，比如摄入食物超过能量消耗所致。然而，另外一些人呈内源性肥胖，由于基础代谢减退或者其它甲状腺功能失调。

二十世纪初一些医生直接驳回了内源性肥胖这种说法。任职于哈佛大学及塔夫茨大学的神经精神病学家Dearborn教授，在1917年指出，不良生活习惯导致了大多数肥胖患者的出现。

然而，1910-1920期间，对医学期刊中有关肥胖的文章进行研究发现，甚至是那些同意Dearborn教授观点的内科医生，也承认饮食过量和缺乏锻炼，不能解释超重的所有情况。

虽然有关代谢减退的理论，到1930年已经不再引起人们的关注，更精确的体表面积计算表明肥胖患者的代谢率是正常的，二十世纪下半叶，研究者们仍然在研究某些人群易患肥胖症的原因。

1950年，洛克斐勒大学的Hirsch教授研究发现，对于肥胖患者，长期减肥是一项终身战斗。肥胖者可以通过大幅限制能量摄入来减轻体重，其代谢率也会根据能量摄入的减少而进行调整。

该效应意味着，如果一名肥胖女性体重从200磅降到130磅，她必须减少能量摄入，使她的体重维持在130磅，而一名体重130磅的人，其体重则一直保持稳定。与从来没有患过肥胖症的人相比，有肥胖病史的女性就需要更强的毅力来维持其减轻的体重。

几十年后，1995年，Hirch教授和他以前在洛克斐勒的同事Leibel教授和 Rosenbaum教授发现，体重较前减轻了10%的患者，其代谢率也降低，而那些体重增加10%的人，其代谢率也会增高。这些发现表明，机体有其抵御外界变化的内在调节机制。

20世纪60年代，佛蒙特大学内科医生Sims教授的囚犯过量饮食试验也表明了机体代谢处于平衡状态。1967年，Sims教授对佛蒙特州立监狱的囚犯进行了过量饮食试验，这些受试者每天进食1万千卡的食物，200天以后，其中20例受试者体重平均增加了20-25磅。

这些既往体重正常的受试者，其机体代谢率增高以适应增加的能量摄入，以维持最初较低的体重。然而，维持体重增加却很难，一旦他们摄入的能量恢复正常，其体重很容易就降至最初水平。

例外的是，有2名受试者体重增加很快、很容易，然而减轻体重却十分艰难，甚至在能量摄入减少以后仍然如此。这两例受试者都有肥胖家族史，这为超重可能来源于遗传的理论提供了证据。

1986年，宾夕法尼亚大学Stunkard教授提出了最引人注意的观点，即一个人的体重在很大程度上取决于遗传。Stunkard教授等研究了1927-1947年间丹麦收养登记处540名成人的资料，其中其中大多数人在1岁时被收养。收养记录包括其生父母及养父母的身高，体重。通过这些数据来比较其父母的体重指数。

研究发现，尽管与养父母生活在一起，这些被收养者体重指数接近其生父母，而不是养父母。大多数被收养者从其生父母那遗传了肥胖，其中4/5的被收养者其生父母都是肥胖症患者，1/7的被收养者其生父母体重都正常。

4年以后，Stunkard教授及另一团队的研究人员研究了瑞典双胞胎登记资料，为体重调节的遗传学机制找到了更多证据。瑞典双胞胎登记资料包括247例同卵双胞胎，其中154例一块成长，93例由不同的父母抚养长大。结果表明，这些双胞胎体重一样，无论他们是否生长在一起。

在Journal杂志中的另一篇文章中，加拿大魁北克拉瓦尔大学Bouchard教授等进行了12对男性同卵双胞胎的过量饮食试验，所有的双胞胎在进食同样卡路里的食物，100天内总共摄入过剩能量84000千卡。

研究发现，这些受试者体重增加了4.3-13.3kg，体内脂肪含量百分比，脂肪量，脂肪分布，皮下以及内脏脂肪沉积都发生了很大变化。尽管这些双胞胎对于过量饮食的反应各不相同，但在每对双胞胎中，体重增加方面差异很小，体内脂肪分布以及内脏脂肪堆积方面的差异更小。

有关双胞胎以及过量饮食试验的研究仍然在继续，肽激素以及饱腹感因子瘦素的发现，导致肥胖研究转变到分子水平上。

基于1960年以来Coleman教授在杰克逊实验室的研究，以及1980年和1990年初Leibel教授等有关小鼠肥胖基因突变图谱的研究，洛克菲勒大学Friedman教授等克隆了编码瘦素的ob基因。

几年来，关于瘦素以及相关话题的文章已经发表了数万篇，比如饥饿刺激gherelin激素的分泌、瘦素与gherelin间的相互作用、神经肽Y及进食相关分子信号通路，基因突变可能会干扰这些通路。

现在，分子遗传学机制在肥胖研究中处于主导地位。2007年，英国Carthy教授等发现了FTO的一种常见变体、脂肪量及肥胖相关基因。通过新一代测序技术找出变异或突变基因，如Journal杂志中的DYRK1Bb基因。

这些研究，支持一个世纪以来一些内科医生坚持的观点，即肥胖是天生的，体重调节不由进食的能量来决定。正如Hirsch教授提到的，我们所说的毅力，也受到生物学因素的影响。

尽管有以上研究，体重还是远远超出人们的可控范围。遗传易感性，食物种类及口味的多样化更易导致人们过量进食，现有的工作及生活环境也导致人们的能量消耗较前大为减少，这些有助于解释为什么现在很多美国人都是肥胖症患者。

原始出处

Jou C.The biology and genetics of obesity--a century of inquiries.N Engl J Med. 2014 May 15