一文读懂：2016脂肪肝相关研究进展（TOP 10）
2016-12-25 MedSci MedSci原创
脂肪肝（FLD），又叫肝积脂病或肝性肥胖症，是可逆转的病情。大甘油三酸酯脂肪液泡通过脂肪变性积累在肝细胞。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。本文小编对2016年脂肪肝相关研究进行了盘点。【1】J immunol：细菌成分可能促进脂肪肝形成越来越多的实验与
脂肪肝（FLD），又叫肝积脂病或肝性肥胖症，是可逆转的病情。大甘油三酸酯脂肪液泡通过脂肪变性积累在肝细胞。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。本文小编对2016年脂肪肝相关研究进行了盘点。
【1】J immunol：细菌成分可能促进脂肪肝形成
越来越多的实验与临床数据表明，血液中低浓度的细菌内毒素（LPS等）能够引发一系列的慢性炎症反应，其中包括非酒精的肝脏损伤，而内毒素是否参与了非酒精脂肪肝疾病恶化过程中肝脏的炎性反应，还没有直接的证据。对此，来自弗吉尼亚大学的Liwu Li实验室猜想血液中低剂量的LPS可能参与了肝脏的炎性反应，并最终促进了脂肪肝的形成。对此，他们进行了一系列的研究，相关结果发表在最近一期的Journal of immunology杂志上。
首先，他们通过小鼠体内实验发现，低剂量的LPS刺激能够引发脂肪在肝脏中的堆积。他们利用高脂饲料饲喂ApoE缺失突变体小鼠（一个实验用代谢疾病模型），同时分别向小鼠血液中注射低剂量的LPS或者PBS。组织染色结果显示，注射了LPS的小鼠肝脏中脂肪的堆积程度明显高于对照组。
另外，他们通过组织切片染色以及RT-PCR的方法发现：接种LPS的小鼠肝脏的炎症程度明显高于对照组。炎性因子（TNF-a，IL-6， MCP-1）的分泌量也都高于对照组。之后，作者利用免疫荧光实验分析了实验组与对照组之间中性粒细胞的浸润情况。结果显示，LPS注射组小鼠肝脏中出现了大量的中性粒细胞的浸润，而对照组则几乎没有这种现象。以上实验说明血液中极低浓度的LPS也能促进肝脏的炎性反应。
之后，作者通过TUNEL染色方法检测了肝脏细胞凋亡情况，发现实验组比对照组肝脏细胞凋亡比例较高；同时，RT-PCR实验结果也表明实验组细胞中与凋亡相关的蛋白质（FAS，FasL，Bax，Bcl-2）。进一步，作者证明了LPS引导的中性粒细胞向肝脏的浸润是通过MAPK信号通过实现的。综上，作者通过一系列体内外实验表明血液中的lps是促进肝脏脂肪堆积向脂肪肝转变的关键因子。（文章详见--J immunol：细菌成分可能促进脂肪肝形成）
【2】AIM：脂肪肝治疗——糖尿病药物显疗效
由佛罗里达大学健康研究员Kenneth Cusi博士牵头的一项三年临床试验发现，糖尿病药物吡格列酮用于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或NASH兼具安全与疗效。研究结果发表于《内科学年鉴》。
研究小组进行了一项单中心临床试验，纳入了101例糖尿病前期或 2 型糖尿病的NASH患者，随机分配至接受吡格列酮(45mg/d )或安慰剂组治疗18个月，随后进入吡格列酮治疗18 个月的开放标签阶段。研究发现，吡格列酮减少了58%的受试者的肝脏脂肪性活动。超过一半的受试者(51%)的疾病程度缓解至对肝脏无威胁的程度。
"令人兴奋的是，现在，吡格列酮可以改善脂肪过度堆积和肝脏炎症导致的肝脏疾病，并延缓肝纤维化到肝硬化的进程。这将为很多个体带来长期利益。"Cusi 说。
联邦监管机构于2000年批准 Actos（吡格列酮）和2012年批准其泛型版本用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。当然，吡格列酮用于治疗肝脏疾病仍然需要进行一项大型、多中心临床试验，可能需要7年或更长时间，并经FDA批准。多中心试验将有助于研究人员了解更多关于该药物的长期利益，以及确定为何一些患者相对于其他患者应答更好。
研究人员并不完全明确吡格列酮治疗肝脏疾病的机制。NASH患者一般对胰岛素抵抗，意味着他们的机体通常不会对自身胰岛素应答。这一缺陷会加速脂肪堆积和肝脏炎症。研究人员认为，吡格列酮改善了肝脏和脂肪等其他组织的分子结构，这有助于人体对胰岛素的反应，使其对胰岛素敏感，恢复正常的新陈代谢。（文章详见--AIM：脂肪肝治疗——糖尿病药物显疗效）
【3】Cell Res：脂肪肝发病机理研究取得进展
脂肪肝是由于肝细胞内脂肪堆积过多所导致的病变，已成为影响人类健康的常见病。极低密度脂蛋白（VLDL）的组装和分泌缺陷是影响肝脏和血液脂代谢平衡的重要原因，但有关VLDL的组装和分泌，并运输到血液中的具体机制目前还不清楚。
中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组发现高脂食物可诱导MEA6的表达。通过制备MEA6基因的条件性敲除小鼠模型，他们发现在肝脏中特异敲除MEA6可导致严重的脂肪肝，以及血浆中各种脂类的显著降低。结合细胞生物学、蛋白质组学、脂组学和生化手段，他们对MEA6在脂肪代谢过程中的分子机制进行了系统性研究，发现MEA6和内质网COPⅡ复合体（COPⅡ负责内质网到高尔基体的囊泡运输）中的多个组分相互作用。进一步的研究表明，MEA6是调控COPⅡ复合物组装的关键因子，为形成大的囊泡提供支撑，从而在VLDL的分泌过程中起到了重要作用。该研究为探索VLDL分泌的分子机制及脂肪肝的发病机制打下了重要基础。
该研究结果于6月17日发表在Cell Research (Cell Res. 2016 Jun 17. doi: 10.1038/cr.2016.75)上，许执恒实验室的副研究员王雅清、博士生刘亮为该文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国科技部“973”项目的支持。（文章详见--Cell Res：脂肪肝发病机理研究取得进展）
【4】JAMA Pediatr：非酒精性脂肪肝患儿患2型糖尿病的风险增高
该研究的目的是评估2型糖尿病和前驱糖尿病患儿患非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生率，同时评估2型糖尿病和前驱糖尿病导致非酒精性脂肪肝炎(NASH)的风险因素。
该研究为多中心、横断面研究，在全美12个参与国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究的儿科临床中心进行，18岁以下通过肝穿刺活检确诊患有NAFLD的患儿都参与研究，研究人员关注的主要结果是按照美国糖尿病协会指标确诊的2型糖尿病和前驱糖尿病的患者人数及他们的就诊病史和相关检查结果。
共675名NAFLD患儿参与研究，他们的平均年龄为12.6岁，BMI平均为32.5。大多数参与儿童为男孩(480/675)和西班牙人(445 /675)。前驱糖尿病患病率大约为23.4%(95%CI：20.2%-26.6%)，2型糖尿病患病率约为6.5%(95%CI：4.6%-8.4%)。患有非酒精性脂肪肝的女孩患前驱糖尿病的风险是NAFLD男孩的1.6倍(95%CI：1.04-2.40)，患有非酒精性脂肪肝的女孩患糖尿病的风险是NAFLD男孩的5.0倍(95%CI：2.49-9.98)。相比前驱糖尿病(34.2%)或血糖正常(22%)的患儿而言，糖尿病患儿出现NASH的发生率更高(43.2%)(P<0.001)。相比血糖正常的NAFLD儿童而言，患有前驱糖尿病(OR：1.9，95%CI：1.21-2.9)或2型糖尿病(OR：3.1，95%CI： 1.5-6.2)的患儿患NASH的风险更高。
在这项研究中，近30%的NAFLD儿童患有2型糖尿病或前驱糖尿病，他们患NASH的风险也更高，因此肝功能出现恶化的风险也更高。（文章详见--JAMA Pediatr：非酒精性脂肪肝患儿患2型糖尿病的风险增高）
【5】Sci Signal：脂肪肝治疗的新靶点BTG1基因被发现
这项研究由中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的郭非凡教授领导完成，论文发表在新一期美国《科学·信号传导》杂志上。
据郭非凡介绍，BTG1基因广泛分布于哺乳动物的各个组织，参与调节一些疾病的发病过程，比如多发性硬化、乳腺癌、前列腺癌等。此前已有研究显示，BTG1基因的表达在肝癌患者的肝脏中显著降低，而肝癌的发生与脂肪肝的进一步发展有关，这就暗示着BTG1基因和脂肪肝关联的可能性。
新研究发现，常用的脂肪肝模型——瘦素受体突变小鼠的肝脏中BTG1基因的表达显著下降。如果给这种小鼠注射BTG1基因，可以缓解其脂肪肝。与此相反，敲除野生小鼠的BTG1基因则可以诱导其出现脂肪肝。
郭非凡说，近年来，非酒精性脂肪肝已迅速跃升为一种常见肝病，并与肥胖、2型糖尿病等代谢综合征密切相关。他们的研究阐明了BTG1基因的相关生理功能，为了解脂肪肝的发病机制及治疗提供了新思路。（文章详见--Sci Signal：脂肪肝治疗的新靶点BTG1基因被发现）
【6】Obesity：代谢正常型肥胖也会增加糖尿病的发病风险，与非酒精性脂肪肝无关
本研究旨在通过大型队列研究来验证是否代谢正常型肥胖会增加糖尿病的发病危险，而无论其是否伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
研究纳入74509 名基线时期代谢正常的成年人，代谢正常定义为，除外腰围较大外，无任何代谢综合征表现，经过稳定模型评价胰岛素抵抗指数＜2.5。NAFLD定义为在没有过度饮酒或者其他明确病因的情况下超声检查发现肝脂肪变性。
随访超过304852.6 人年，472名参与者发展为糖尿病（发病率密度，1.5/1000人年）。校正混杂因素后，与正常体重相比，超重和肥胖参与者糖尿病的危险比（95%可信区间）分别为1.29（1.00-2.16）和1.57（1.14-2.16）；与NAFLD患者相比，无NAFLD的参与者则分别为1.190（0.95-3.80）和2.57（1.32-5.02）（相关性P=2.57）。
在代谢正常的人群中，超重和肥胖的个体其糖尿病的发病率增高，与NAFLD存在与否无关。该发现表明肥胖本身就会增加糖尿病的发病风险，与NAFLD无关。（文章详见--Obesity：代谢正常型肥胖也会增加糖尿病的发病风险，与非酒精性脂肪肝无关）
【7】Science Signaling：海藻糖可能治疗脂肪肝
在最新发表于《Science Signaling》的论文中，圣路易斯华盛顿大学医学院研究团队在小鼠中进行的研究表明，一种被称为海藻糖（trehalose）的天然糖，能够防止果糖（fructose）进入肝脏并且触发清除肝细胞内多余脂肪积累的细胞管理过程。果糖被认为是导致非酒精性脂肪肝的主要因素。
"一般而言，如果用高糖饮食来饲养小鼠，它会罹患脂肪肝"该研究第一作者、儿科胃肠病学家Brian J. DeBosch博士说，"我们发现，如果在高果糖饮食喂养的同时提供含有3%海藻糖的饮用水，能够完全阻止脂肪肝的发展。在研究结束时，这些小鼠的体重较轻，循环胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的水平较低。"
证据表明，非酒精性脂肪肝会随着肝脏难以处理食糖特别是果糖而发生。果糖天然存在于水果中，也被作为高果糖玉米糖浆添加到软饮料和多种加工食品。最终，身体会将果糖作为甘油三酯储存在肝脏中。在严重病例中，这些脂肪会积累到毒性水平，最终可能需要肝移植治疗。（文章详见--Science Signaling：海藻糖可能治疗脂肪肝）
【8】J Hepatol：预测成年脂肪肝的儿童期危险因素
芬兰一项研究表明，成年脂肪肝的儿童期危险因素为小于胎龄、胰岛素高水平和体质指数(BMI)升高;纳入PNPLA3和TM6SF2基因变异检测可增强对成年脂肪肝的预测。论文5月24日在线发表于《肝脏病学杂志》(J Hepatol)。
该研究纳入1980年基线年龄为3～18岁的2042例受试者，2011年末次随访时行超声肝脏扫描。除与脂肪肝相关的身体和环境因素外，评估PNPLA3单核苷酸多态性(rs738409)所致的遗传风险是否增强成年脂肪肝的预测能力。
结果显示，成年脂肪肝的独立儿童期预测因素为妊娠年龄小(small for gestational age)[比值比(OR)为1.71，95%CI：1.07-2.72]、PNPLA3变异(OR 1.63，1.29-2.07 per one risk allele)、TM6SF2变异(OR 1.57 1.08-2.30)、BMI升高(OR 1.30 1.07-1.59 per standard deviation)和胰岛素高水平(OR 1.25 1.05-1.49 per standard deviation)。儿童期血压、体育锻炼、C-反应蛋白、吸烟、血脂水平和父母生活方式对成人脂肪肝进行预测无统计学意义。基于儿童期年龄、性别、BMI、胰岛素水平、出生体重、TM6SF2和PNPLA3的风险评估在预测脂肪肝方面优于仅用年龄、性别、BMI和胰岛素水平的预测方法(P=0.002)。
这项研究名为longitudinal Cardiovascular Risk in Young Finns Study,旨在研究儿童期（3-18岁）风险因素对成年期（34-49岁）时脂肪肝发生的影响。以将来能进行提前干预。（文章详见--J Hepatol：预测成年脂肪肝的儿童期危险因素）
【9】EMBO Mol Med：防止脂肪肝的妙招
近日，慕尼黑亥姆霍兹中心的科学家们发现一项新内容，当人们饥饿时在人体分子水平上会发生什么。德国糖尿病研究中心（DZD）和德国癌症研究中心（DKFZ)的研究人员表明去除食物中产生的某些蛋白质可以调节肝脏的新陈代谢。研究结果发表在 EMBO Molecular Medicine杂志上。
在当前的研究中，科学家们寻找由于禁食引起的肝细胞基因活动的差异。在记录数组的帮助下，他们能够表明，蛋白质基因GADD45β因为饮食的不同而不同：越感到饥饿，细胞就会产出越多的分子，它的名字是“生长抑制和DNA损伤诱导基因”。就像名字说的那样，分子曾与损伤的修复基因信息和细胞周期有关，而不是代谢生物学相关。
后续的仿真测试表明，GADD45β负责控制肝脏脂肪酸的吸收。小鼠因缺乏相应的基因而更容易患脂肪肝。然而在蛋白质恢复时，肝脏的脂肪含量会变得正常，糖代谢也会改善。科学家们能够确认该结果也在人类身上发生：GADD45β含量偏低是伴随着肝脏中脂肪堆积的增加和血糖水平的升高而发生的。
“禁食造成的肝细胞压力似乎刺激了GADD45β的生产，然后调整新陈代谢致食物摄入量较低。”Herzig总结道。研究人员想使用新的发现对脂肪和糖代谢进行治疗干预，以便食物不足时通过治疗可产生积极的效果。（文章详见--EMBO Mol Med：防止脂肪肝的妙招）
【10】J Hepatol：运动对新发脂肪肝和已存在脂肪肝的影响
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是指非饮酒所致的肝脏过多脂肪堆积，往往常见于超重、肥胖或罹患糖尿病、高胆固醇血症或高甘油三酯血症的个体。NAFLD是目前最常见的慢性肝脏疾病之一，影响了30%以上的一般人群，已成为一个严重的公共卫生负担。在全世界范围内，随着肥胖的流行，该综合征的患病率不断增加。当前，尚没有一种药物或手术获批用于治疗NAFLD。一些研究总结称，减重是唯一经证实的治疗NAFLD的有效方案。
针对非酒精性脂肪性肝病，指南推荐运动/体力活动是可行方法。来自美国新泽西州罗格斯大学医学院的研究人员进行了一项研究，随访5年，旨在确定运动量对新发肝脏脂肪以及基线已经存在的肝脏脂肪的影响。
该项研究使用职业健康检查计划的数据，使用韩版国际体力活动调查评估简表（IPAQ-SF）评估受试者的每周运动频次。使用超声（3.5MHz探头）评估受试者基线及随访5年的肝脏脂肪含量。研究采用Cox比例风险模型评估脂肪肝脏发生和脂肪缓解的风险比（HRs，95%CI）。
研究人员总结称，随访5年，中度至剧烈运动有利于降低新发脂肪肝的发生风险或缓解现有脂肪肝。总之，研究结果表明，随访期间，每周运动量的增加与新发脂肪肝的风险降低以及已经存在的脂肪肝的缓解相关，且这一相关独立于BMI指数的改变。（文章详见--J Hepatol：运动对新发脂肪肝和已存在脂肪肝的影响）
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