李兆申教授：消化内镜研究进展回顾

第二军医大学长海医院消化内科李兆申教授、辛磊医师梳理过去一年中全球消化内镜研究的热点与亮点，供各位读者参考。

李兆申教授

祝愿全国消化同道继续开拓进取，续写事业华章!行业指南引人关注

随着消化内镜诊疗的不断规范，指南逐渐成为临床诊疗的重要依据。2015年，国内外专业学会制定或更新了一系列行业指南和共识意见。

在国内，中华医学会消化内镜学分会组织专家撰写《胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术围手术期用药专家意见》、《我国内镜中心安全运行共识》和《上消化道异物内镜处理共识》等，针对当前消化内镜临床诊疗中的突出问题，进一步推动我国消化内镜诊疗的规范化。

国际上，美国消化内镜学会继续完善内镜质控相关指南，对各种常见诊疗项目均设定质控建议指标，并对预防性使用抗生素、围手术期抗凝药物使用等热点问题制订循证指南。

日本消化内镜学会联合日本胃癌协会共同制定早期胃癌内镜黏膜下剥离术(ESD)、内镜黏膜切除术(EMR)治疗指南。该指南以循证医学为依据，主要从适应证、术前诊断、技术、基本评价、并发症、长期随访和组织学7个方面进行解析。

欧洲消化内镜学会综合各方共识制订了《小肠胶囊内镜和装置辅助小肠镜对小肠疾病的诊治》这一指南。该指南同时得到了英国消化学会的认可。这些指南也为我国的内镜诊疗提供了很好的参考。

循证诊疗再添新证据

从循证医学的角度上看，荟萃分析和随机对照试验均提供高级别证据。2015年，消化内镜领域再添数项高质量研究，对临床诊疗起到很好的指导作用。

胃食管静脉曲张破裂出血是肝硬化患者致残和死亡的重要原因，再出血风险也较高，内镜套扎/组织胶注射和经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是两种主要的治疗方法。日前，《肝脏》(Hepatology)发表了荷兰的一项多中心随机试验，该研究纳入72例首次或第2次食管胃底静脉曲张破裂出血的患者，中位随访23个月，内镜下曲张静脉套扎术或组织胶注射联合β受体阻滞剂组有29%(10/35)发生再出血，而TIPS组无1例患者(0/37)发生再出血(P=0.001)。两组在死亡率(TIPS组32%，内镜组26%，P=0.418)方面无显著差异。TIPS组1年内发生肝性脑病更频繁(35%对14%，P=0.035)，但在长期随访中这种差异随之减少(38%对23%，P=0.121)。该研究结果表明，对未经选择的肝硬化静脉曲张破裂出血患者，在成功进行内镜下止血后，TIPS覆膜支架在减少静脉曲张破裂再出血方面优于内镜套扎+β受体阻滞剂，但对提高生存率并无明显作用;TIPS与早期肝性脑病发生率升高存在相关性。

内镜是否只能由医生完成?目前英国已允许护士独立进行结肠镜检查。《消化道》(Gut)发表了香港一项多中心前瞻性随机单盲非劣效性试验，该研究显示，内镜护士经过专业训练也能与内镜医师一样完成结肠镜筛查，但需要更长的退镜时间来达到相当的腺瘤检出率。参与研究的3名内镜护士均完成为期1年的英国联合顾问组的消化内镜课程培训，且此前均已完成至少140例结肠镜操作。研究纳入731例患者，内镜护士组的363例中腺瘤检出率为43.8%，内镜医师组的367例中腺瘤检出率为32.7%，内镜护士组的退镜时间更长(998s对575s)。这3名内镜护士的盲肠插入率>95%，腺瘤检出率>35%，平均退镜时间>6min，均较好地达到国际标准。

在普通人群中实施筛查，是预防结直肠癌的重要手段。最近，长海医院的研究者在《美国胃肠病学杂志》(AmJGastroenterol)发表一项荟萃分析，系统评价了结肠镜检查(筛查)对非恶性病变受检者结直肠癌发病率和死亡率的降低幅度。研究纳入11项观察性研究，受试者共计1499521人。分析表明，对于非恶性病变受检者，结肠镜检查可降低61%的结直肠癌发病风险[RR=0.39，95%可信区间(CI)=0.26~0.60，I2=93.6%]，并可降低61%的结直肠癌死亡风险(RR=0.39，95%CI=0.35~0.43，I2=12.0%)。亚组分析表明，筛查性结肠镜的保护作用较诊断性结肠镜更显著，前者使结直肠癌发病风险降低89%(RR=0.11，95%CI=0.08~0.15)，后者使结直肠癌发病风险降低49%(RR=0.51，95%CI=0.43~0.59)。

术后胰腺炎是内镜逆行胰胆管造影(ERCP)最常见的并发症，对其预防措施的研究也最多。《内镜》(Endoscopy)杂志发表了由长海医院、黑龙江省人民医院等国内11家医院完成的一项随机对照试验，研究证明预防性使用生长抑素对ERCP术后胰腺炎的有效作用。研究纳入900例患者，试验组在ERCP前予以250μg生长抑素静推、ERCP术后以250μg/h静滴11小时，与对照组相比ERCP术后胰腺炎发生率显著降低(4.0%对7.5%，P=0.03)，高淀粉酶血症发生率也显著降低(6.1%对10.1%，P=0.03)。

射频消融治疗效果确切

巴雷特食管(BE)合并肠上皮化生是食管腺癌(EAC)的危险因素，射频消融术(RFA)的发明为BE治疗带来革命性变化，RFA联合EMR已成为西方国家一线治疗方案。

2015年来自美国的一项多中心回顾性队列研究将170例伴轻度异型增生(LGD)BE患者分为RFA组(n=45)和内镜监测组(n=125)，中位随访时间>800天。结果发现，RFA治疗的异型增生完全根除率高达95.6%，肠化根除率为77.8%，但45例(2.2%)患者进展为黏膜内癌。RFA组每年进展为重度异型增生(HGD)或EAC的比率为0.77%。内镜监测组有36例(28.8%)例患者在监测期间发现疾病进展。RFA组进展为HDG或EAC的风险明显低于内镜监测组(调整后危险比0.06，95%CI=0.008~0.48)。

英国消化病学会最新指南主张BE相关肿瘤累及黏膜(T1a)可首选内镜治疗。对BE相关肿瘤首选治疗方案中，联合RFA的EMR已具备与外科手术同等重要的地位。

来自英国伦敦大学等多家机构的研究小组共收集508例因BE相关肿瘤行RFA/EMR的在册病例。所有患者在RFA前先行EMR切除可见病变，而后每3个月接受1次RFA，直到BE痊愈或进展为癌(终点事件)。分析表明，随着时间发展治疗结果改善明显，从77%升至92%，异型增生完全根除率从56%升至83%，在RFA前通过EMR切除肉眼可见病变比率从48%升至60%(P<0.013)，同时，RFA术后补救性EMR的例数从13%降至2%(P<0.0001)，这都反映了内镜技术在治疗BE相关肿瘤方面取得长足进步。

我国食管癌以鳞状细胞癌为主，既往对RFA用于食管鳞癌的报道较少。2015年中国医科院肿瘤医院的一项国际多中心前瞻性研究结果表明，RFA对早期食管鳞状细胞瘤变有较高的缓解率，且安全性较好。研究纳入96例早期食管鳞状细胞瘤变患者行RFA治疗，3个月和12个月时分别有73%(70/96)和84%(81/96)的患者达到完全缓解。2例(2%)进展(1例由中级别上皮内瘤变进展为高级别上皮内瘤变，1例由高级别上皮内瘤变进展为T1m2鳞状细胞癌)。20例(21%)患者发生术后狭窄，均出现在环周RFA之后。最佳的基线RFA策略为卢戈液染色+RFA12J/cm2(单次释能，不清理凝固物)。

近年，RFA应用指征逐渐扩大，已有报道用于胃窦血管扩张症(GAVE)治疗。美国得克萨斯大学健康科学中心的前瞻性研究纳入7例顽固性GAVE患者，之前均接受多次氩离子束凝固术治疗。入院后采用RFA治疗(HALO90)。7例患者共接收12次RFA治疗，中位治疗次数为2次(范围1~3次)(图1)。术前和术后平均血红蛋白水平分别为9.3g/dl和10.16g/dl，5例(71%)患者在治疗后无需输血，但仍有2例需输血。本研究队列未发生并发症。纵观近年数项小样本研究，RFA治疗结果多令人满意，但该疗法仍有不足之处，主要是电极需反复清洗、旋转，耗费时间;其次，RFA相关设备较昂贵，限制其广泛用于临床。

图1 胃窦血管扩张症患者射频消融术治疗前后的胃内表现

胶囊内镜指征拓宽

第一代胶囊内镜的设计初衷是突破小肠这一内镜检查盲区。近年来，随着理念和技术的不断发展，“小胶囊”逐渐拓展出“大舞台”。

2015年，《内镜》(Endoscopy)发表了上海长海医院和武汉协和医院完成的一项新型磁控胶囊胃镜(MCE)与常规电子胃镜的自身对照试验。该研究纳入68例因上消化道症状拟行内镜检查的患者，胶囊胃镜检查时间为29.1±8.5min，常规胃镜检查时间为5.0±1.0min(P<0.001)，两者诊断的总体一致性为91.2%(95%可信区间84.4%~97.9%)，kappa值为0.765(P<0.001)(图2和图3)。该研究提示磁控胶囊胃镜用于胃病无创检查具有很好的应用前景。

图2 磁控胶囊系统：a 磁控机器人和控制设备；b 胶囊内镜

结肠胶囊内镜是近年来研发的结直肠微创诊断手段。日前，《胃肠病学》(Gastroenterology)发表了美国和以色列的研究人员的相关研究。该研究提示，结肠胶囊内镜对无法完成传统结肠镜检查的受检者是一种可取的替代手段。这项前瞻性研究共在美国10家医院和以色列6家医院纳入884例无症状受检者，首先进行结肠胶囊内镜检查，数周后接受传统结肠镜检查，胶囊结果对结肠镜医师隐藏。如胶囊发现6mm以上息肉而结肠镜未发现，则再次进行结肠镜检查。研究最终纳入695例(79%)患者进行分析。结肠胶囊对有1枚以上≥6mm息肉的敏感性为81%(95%CI=77%~84%)，特异性为93%(95%CI=91%~95%)，对≥10mm息肉的敏感性为80%(95%CI=74%~86%)，特异性为97%(95%CI=96%~98%)。无蒂锯齿状息肉和增生性息肉分别占胶囊内镜漏检病变的26%和37%。

炎症性肠病内镜诊疗意义凸显

2015年，《柳叶刀》(Lancet)杂志发表了澳大利亚和新西兰的一项随机对照研究。

该研究表明，克罗恩病(CD)患者行小肠切除术后每6个月接受结肠镜检查，并根据检查结果及时调整用药显著优于不予内镜监测而仅予最佳用药;对于大多数患者而言，选择性地应用免疫抑制剂并根据结肠镜结果适时调整，更有利于有效控制病情。该研究在17个医学中心纳入接受小肠切除的CD患者。有术后复发高危因素的患者予硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤18个月，若无法耐受则改用阿达木单抗。患者按2：1的比例随机分为两组，主动治疗组每6月进行内镜监测复发(以Rutgeerts≥i2为标准，如发现复发，则升级为巯基嘌呤、每两周予阿达木单抗与巯基嘌呤或每周予阿达木单抗)，标准治疗组不予内镜监测。研究纳入174例患者，随访18个月时，主动治疗组与标准治疗组的内镜复发率分别为49%和67%;两组临床复发率依次为27%和40%;两组内镜检查黏膜完全愈合率分别为22%和8%(P=0.03)。

溃疡性结肠炎(UC)的癌变是令人关注的问题。《美国胃肠病学杂志》(AmJGastroenterol)发表了来自英国的一项对UC患者进行结肠镜监测的40年分析总结。该项目共对1375例UC患者随访15234人年(每例患者中位随访11年)，发生结直肠癌72例(发病率为4.7/1000人年)。时间趋势分析表明，患者因异型增生而进行结肠切除的比例显著降低，进展期结直肠癌和间期癌的发生率也在过去40年间稳步下降。最近十年与上个十年相比早期结直肠癌的发生率增加2.5倍(P=0.045)，但其10年生存率较高(79.6%)。异型增生的发生率也同样增加(P=0.01)，这可能归因于近期使用色素内镜对异型增生的检出效力为白光内镜的两倍(P<0.001)。

该研究提示结肠镜监测可显著降低进展期结直肠癌和间期癌的风险，从而使更多的患者避免结肠切除。鉴于早期结直肠癌持续存在的风险，伴有任何异型增生、并在内镜下切除的患者均应接受进一步的监测。