拨云见日丹心向阳｜从安全性角度深入解析ES-SCLC一线免疫治疗研究

发际线比OS长梅斯肿瘤新前沿

引言

小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%-20%，却是侵袭性高、预后最差的类型之一。约70％的患者在确诊时已为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），失去了手术机会。卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案是既往ES-SCLC标准治疗方案，但化疗的中位总生存期（mOS）始终未突破1年。免疫治疗的出现，打破了SCLC治疗领域的僵局，为SCLC患者带来了新的希望。PD-L1单抗联合化疗的CASPIAN和IMpower133研究中，PD-L1单抗联合化疗首次打破了ES-SCLC一线治疗1年的生存瓶颈。2022年公布的结果中，国产原研的阿得贝利单抗又将mOS再次刷新，突破了15个月。

截至目前NMPA批准用于ES-SCLC一线线治疗的免疫检查点抑制剂共有四个：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和斯鲁利单抗。前3个都属于PD-L1抑制剂，只有斯鲁利单抗属于PD-1抑制剂。

在此之前，另外2个著名的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）也都在ES-SCLC做出尝试，但都以失败告终^[1,2]。那么为何斯鲁利单抗的研究能获得成功，这4款免疫检查点抑制剂又有什么区别呢？或许从以下四个维度的研究解析中可以找到答案。

研究设计解析——成功与失败只在一“线”之间

从下图中可以看出，4款免疫检查点抑制剂的研究设计并不完全一样。其中，CASPIAN和ASTRUM-005研究在研究设计上存在与众不同之处：

1. CASPIAN研究的不同之处是：该研究为随机开放标签，而其它三个研究都是随机双盲^[3-10]。开放标签意味着试验相关人员知道受试者的治疗分组信息，这就不可避免的会带来一定程度的试验偏倚，尤其是安全性的统计分析上。因此，从循证医学角度，双盲的研究数据证据等级更高。

2.ASTRUM-005研究的不同之处是：研究的流程图显示该研究试验组进展后可继续接受跨线治疗^[10]（即进展后，若研究者认为患者仍可从斯鲁利单抗治疗中获益，可以继续使用原药物治疗^[8]），这点还是独树一帜的，探索了ES-SCLC中跨线治疗的获益情况。此前在SCLC失败的PD-1抑制剂K药和O药并未尝试跨线治疗，而这或许是ASTRUM-005研究获得成功的原因之一。

图1 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究设计^[3-7]

图2 ASTRUM-005研究流程图^[10]

入组基线解析—中国数据指导中国实践

从入组基线上看，4项研究也各有不同。首先，CAPSTONE-1是唯一纳入100%中国人群的研究，结果更符合中国临床实践，ASTRUM-005研究中亚裔人群占67%，而IMpower133和CASPAIN研究入组的亚裔患者分别仅占17%和15%；其次，CAPSTONE-1研究中入组患者的体能状态（PS）评分为1分的占比更多，达86%；ASTRUM-005研究入组脑转移更多，达13%；CASPIAN研究入组肝转移更多，达41%^[3-9]。

图3 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究入组基线

后线治疗解析—忆往昔看今朝

在谈疗效前，不得不提后线治疗。因为患者试验出组后，后线是否积极接受治疗，接受后线治疗的比例以及接受何种治疗，都会影响总生存期。而在这4项研究中，后线治疗的情况也不尽相同。

通常情况，对照组后线接受免疫治疗的机会要比试验组更多，从图中可以看出前三个研究也都印证了这一点，CAPSTONE-1、IMpower133和CASPIAN研究对照组接受后线治疗的比例都比试验组更高。其中，CAPSTONE-1研究中试验组和对照组接受后线治疗比例更高（试验组为61.3%，对照组为73.7%）,在对照组如此高后线治疗比例情况下，仍然取得阳性结果更显示出阿得贝利单抗的卓越疗效。而唯独ASTRUM-005研究对照组的免疫治疗比例比试验组低很多，而试验组有24.4%的患者是进展后继续使用斯鲁利单抗治疗，也就是跨线治疗。所以，从图中可以看到，ASTRUM-005研究后线治疗的柱状图与其它研究明显有所区别,不知是否符合如今的临床实践，而这些后线治疗都对OS产生了影响^[3-9]。

图4 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究后线治疗情况

疗效解析—总有些“美中不足”

基于以上研究设计、入组基线和后线治疗解析，我们来看下4项研究的疗效数据。

从短期疗效上看， IMpower133研究试验组的ORR为60.2%，低于对照组的64.4%，ORR无获益^[3]；CASPIAN研究试验组的mPFS为5.1个月，低于对照组的5.4个月，PFS无获益^[4]。CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究的主要研究终点和次要研究终点都取得阳性结果^[5-7]，显得难能可贵，也证明了中国临床研究的实力。与之相比，IMpower133和CASPIAN显得有些“美中不足”。

从长期疗效上看，CAPSTONE-1试验组的mOS达15.3个月，IMpower133试验组的mOS为12.3个月、CASPIAN试验组的mOS为12.9个月，ASTRUM-005试验组的mOS为15.8个月（非头对头研究无法直接比较），都相较于各自对照组显著延长了总生存期。其次，在2年OS率上，CAPSTONE-1试验组达31.3%（比对照组提升14.1%），IMpower133试验组达22.0%（比对照组提升5.2%）、CASPIAN试验组达22.9%（比对照组提升9%），ASTRUM-005试验组达31.7%（比对照组提升12.8%），CAPSTONE-1研究试验组比对照组的2年生存率提升最多^[3-9]。

值得肯定的是，CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究试验组的mOS都超过了15个月，但ASTRUM-005研究中试验组高比例的跨线治疗和对照组低比例的后线治疗，使两组mOS数值进一步拉开了差距。尽管，斯鲁利单抗在试验组mOS数值上与阿得贝利单抗相当，但安全性方面似乎还有更多提升空间^[3-9]。

图5 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究疗效解析

（非头对头研究无法直接比较）

安全性解析—“纸包不住火”

疗效与安全性就像硬币不可分割的两面，对于患者而言活得久也要活得好。那么4项研究的安全性如何呢？首先，小编发现ASTRUM-005研究中对治疗相关的不良事件（TRAE，Treatment-Related Adverse Events）的定义与其它研究不一样，这在之前的解析中都未曾提及，定义不同自然无法衡量，这是很重要的一点。在ASTRUM-005研究中TRAE的定义为：仅与斯鲁利单抗或安慰剂相关的不良事件^[7]；而其它三个研究的定义均是：与全部治疗相关的不良事件^[3-8]。可以看出，ASTRUM-005比其它三项研究中TRAE定义的范围要小的多；并且，在双盲研究中，确实很难从免疫联合化疗中判断该不良事件只是因为免疫药物所导致的。不过，ASTRUM-005研究中也统计了治疗期间所有出现的不良事件数据（TEAE，Treatment-emergent Adverse Events）。

图6 ASTRUM-005研究对TRAE和TEAE的特殊定义

而在此前的文章中，有不少作者将以上不同定义的TRAE数据做比较^[11]，这是非常不科学的，可能让人产生误解（图7）。

那么，准确的所有治疗期间出现的不良反应（TEAE）的数据如何呢？从ASTRUM-005研究的附件附表4中可以看到^[8]，斯鲁利单抗试验组治疗期间出现的不良反应(TEAE)中，SAE达35%，5级不良反应发生率高达7.7%^[8]，这意味着试验组中每13名患者就有1名患者死亡（数据来自JAMA上ASTRUM-005研究附件^[8]），安全性问题需要引起重视。

图7 此前错误对比的数据(左)^[11]和 ASTRUM-005研究中试验组TEAE数据(右)^[8]

（右图数据来自ASTRUM-005研究附表4）

随着大家对ES-SCLC III期研究了解的不断深入，近日有作者对这些研究的不良反应进行了较为全面的呈现^[13]，但是对于不良事件定义的认知仍存在一定的误区（图8）。

图8 此后文章中更新的比较数据（左）^[13]和不良事件不同定义的范围（右）^[14]

CAPSTONE-1研究中试验组任何SAE的发生率为53.5%，与ASTRUM-005研究中TEAE中的SAE发生率35%不可直接比较,AE的范围要大于TEAE^[14]。ASTRUM-005研究中7.7%导致死亡的5级TEAE ，与CAPSTONE-1研究中5级AE发生率也不可比较。

免疫相关不良反应发生率（irAE）是更能体现免疫药物安全性的数据，CAPSTONE-1试验组的irAE发生率仅27.8%（比对照组提升10.6%），ASTRUM-005研究为37.0%（比对照组提升18.6%）^[5-9]。阿得贝利单抗irAE发生率无论在绝对值上，还是相对值上安全性均更佳。

图9 CAPSTONE-1、IMpower133、CASPIAN和ASTRUM-005研究irAE发生率

肺炎也是医生们较为关注的不良事件， PD-1抑制剂斯鲁利单抗ASTRUM-005研究中试验组治疗期间出现的肺炎发生率为8.2%(数据来自JAMA正文中描述)^[3-9]。既往有Meta分析文章也指出，SCLC治疗中PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂的因AE导致停药和肺炎发生率均更高^[12]。

CAPSTONE-1研究证实阿得贝利单抗治疗ES-SCLC的安全性优异，5级TRAE发生率仅0.9%，AE导致停药和肺炎的发生率都较低，≥3级irAE发生率均不超过1.8%^[5]。良好的安全性源自阿得贝利单抗独特的抗体类型选择和Fc段改造，使得其抗体功能更加专注于阻断PD-L1/PD-1信号通路，与PD-L1结合的亲和力较阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等PD-L1更强^[5]。

结语

免疫治疗的出现让小细胞肺癌患者获得了了长生存希望，目前4款已获批的免疫检查点抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和斯鲁利单抗都显著改善了患者总生存。

CAPSTONE-1研究证实，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的mOS达15.3个月，2年OS率高达31.3%，且安全性更佳^[5]。相信，疗效与安全性双优的阿得贝利单抗必将给广大中国广泛期小细胞肺癌带来更多获益。而未来SCLC还将有哪些突破，局限期SCLC是否可以应用免疫治疗？新的联合模式能否增加获益？仍有待于进一步探索。

真理越辨越明，道理越讲越清，实践是检验真理的唯一标准。公正、科学、严谨的态度是医疗行业相关人员的基本素养，它应该被尊重，支持和鼓励。无论成功与失败，每一个研究的成果都应该被尊重，相信通过本文的解析，能进一步推动对ES-SCLC研究认知的进步，助力中国SCLC临床研究的发展。

参考文献

[1] 2020 ASCO.#9001

[2] J Clin Oncol 2021 Apr 20;39(12)

[3] J Clin Oncol 2021 Feb 20;39(6)

[4] Lancet Oncol 2021 Jan;22(1)

[5] Lancet Oncol 2022 Jun;23(6)

[6] 2022 AACR. CT038

[7] JAMA 2022 Sep 27;328(12)

[8] ASTRUM-005-supplement. JAMA 2022 Sep 27;328(12)

[9] 2022ESMO ASIA. LBA9.

[10] 2022 ASCO. 8505