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J Clin Invest:阿司匹林抗癌机制大揭秘!牛津大学科学家证实,阿司匹林通过抑制癌细胞利用血小板“组团”开黑,阻止癌症转移

2019-5-14 作者:奇点糕   来源:奇点网 我要评论1
Tags: 阿司匹林  抗癌  血小板  

我们之曾多次报道过阿司匹林的神奇功能,除了本职工作——预防血管疾病外,最令人惊奇的作用就是其具有防癌的潜力了。例如,香港中文大学的科学家曾在60万中国人队列中发现,服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关。

不仅如此,还有临床研究表明,阿司匹林可能具有防止癌症转移的作用。但是这些研究多只是证明存在相关性,而非切实的因果关系,这也让人们怀疑阿司匹林的真实作用。

最近,牛津大学的科学家终于为阿司匹林的抗癌作用正名了。他们发现,阿司匹林能通过抑制血小板的聚集作用,让癌细胞无法利用血小板与其他细胞抱团,为自己提供庇护,进而使其暴露在免疫系统的打击之下;同时,阿司匹林还能破坏癌细胞在转移部位形成生态位(可以理解为适合肿瘤生长的土壤),使其难以定植。这些作用都大幅降低了癌细胞的转移成功率。

这个研究清晰地揭示了阿司匹林预防癌症转移的机制,明确证实了阿司匹林的抗癌作用,并指出了一个潜在的抗癌靶点,为开发更加专一、高效的抗癌药物奠定了基础。相关论文发表在著名学术期刊《临床研究杂志》上,论文的通讯作者是Ruth J. Muschel教授,第一作者是Serena Lucotti博士。


Ruth J. Muschel教授(图片来自oncology.ox.ac.uk)

说到癌症,其最可恶的一点就是转移了。

对于癌症原发灶,人们已经有了很多办法对付它们,如手术、放疗等。但是,若癌症发生了转移,局面就会变得异常艰难,转移灶可能隐藏在全身各处,当人们察觉到它们时,往往大势已去,无力回天。因此,在治疗癌症的过程中,预防癌细胞转移是至关重要的。

之前有研究发现,癌细胞抱团转移时,成功率更高;而且癌细胞还喜欢劫持免疫细胞一起转移,以逃避免疫系统的监视。而癌细胞无论是自身抱团,还是劫持其他细胞,都需要借助血小板的粘附作用。

而阿司匹林的本职工作——抗血栓,恰恰是通过抑制血小板的活化,降低其粘附功能。这暗示,阿司匹林可能是通过作用于血小板来防止癌症转移的。


肿瘤喜欢往肝、肺等器官转移

不过,阿司匹林靶点众多,血小板两个重要的环氧酶COX1和COX2都能被它抑制,而COX1和COX2调节着各种生理和病理过程,都有可能参与癌症转移。因此,科学家并不清楚阿司匹林到底是通过抑制哪个靶点,来阻止癌症转移的,也不清楚这种抑制到造成了怎样的结果。

Muschel教授团队对此进行了深入研究。

因为不同浓度的阿司匹林对COX1和COX2的抑制效果不一样,因此使用不同剂量的阿司匹林能分别抑制COX1和COX2。通过这个方法,研究人员在小鼠中发现,当阿司匹林只抑制COX1时,便能减少癌细胞的转移,只抑制COX2却没有这种效果。通过基因敲除或使用其他专一性抑制剂,也证明COX1才是阻止癌细胞转移的特异靶点。


抑制COX1能防止癌细胞转移(SC-560是COX1特异性抑制剂)

而阿司匹林的抗血栓作用便是通过抑制COX1来实现的,COX1可以促进血栓塞A2 (TXA2)的合成,增强血小板的粘附作用,促进血小板凝集。研究人员在小鼠中敲除TXA2,发现肿瘤转移也减少了。

这说明,阿司匹林抗血栓作用和预防癌症转移是同一种机制在作用。那为什么抑制血小板凝集就能够防止癌症转移呢?

癌细胞在通过血液系统转移时,要先在血管中循环一段时间,然后才能进入其他组织中定植。研究人员先检测了阿司匹林阻止癌细胞转移的作用阶段。

他们给小鼠注射癌细胞,并在不同时间用阿司匹林进行处理(注射癌细胞前或注射癌细胞后),经过检测和分析发现,当癌细胞还在血管中时,阿司匹林才能阻止其转移;若癌细胞已经进入组织(如肺部组织),再用阿司匹林处理便没用了。

研究人员还发现,当给小鼠注射癌细胞后,血小板会在癌细胞附近聚集,而在其他部位则不会发生聚集现象了,这表明癌细胞具有招募血小板的能力。而在敲除COX1蛋白或者用阿司匹林进行处理,癌细胞便不能招募血小板了。


血小板在癌细胞周围聚集

那癌细胞招募血小板想干什么呢?

之前研究发现,癌细胞在血管中会受到血流剪切力的作用,若任其被血流吹打,很容易被免疫细胞剿杀。所以,癌细胞喜欢附着在血管内皮细胞上,并招募骨髓样细胞,如单核细胞和巨噬细胞,在血管内皮细胞处形成一个微栓子,以保护自身,并寻找机会穿透血管,进入组织。这些招募过程都需要血小板的帮助[3]。

当敲除或用阿司匹林抑制COX1后,癌细胞便无法募集血小板,很难粘附在血管壁上,也很难招募单核细胞和巨噬细胞形成微栓子了,这无疑减少了癌细胞转移成功的可能性。也就是说,阿司匹林的真正作用,便是阻止癌细胞通过血小板粘附其他细胞,打掉其庇护。


阿司匹林阻止癌细胞转移的机制示意图

此外,肿瘤在进入组织后,如肺部组织,会先改造定植部位的环境,建立利于自己生长的生态位。研究人员发现,当提前用阿司匹林进行处理,通过皮下注射的癌细胞,便很难在肺部建立的生态位了。

这个研究从过程上清晰地揭示了血小板在协助癌症转移中的作用,并揭示了阿司匹林阻止癌细胞转移的作用靶点,从机制上证明了阿司匹林的抗癌作用。

而且,本研究还证实COX1-TXA2通路在癌症转移中起到关键作用,表明其他抑制这条通路的药物也可以起到预防癌症转移的作用,同时也为后面开发更加高效、专一的药物奠定了基础。

原始出处:Serena Lucotti, Camilla Cerutti, Magali Soyer, et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2. J Clin Invest. 2019 Mar 25;130:1845-1862.



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2019-5-14 23:56:27 回复

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