J Clin Invest：阿司匹林抗癌机制大揭秘！牛津大学科学家证实，阿司匹林通过抑制癌细胞利用血小板“组团”开黑，阻止癌症转移
2019-05-14 奇点糕 奇点网
最近，牛津大学的科学家终于为阿司匹林的抗癌作用正名了。他们发现，阿司匹林能通过抑制血小板的聚集作用，让癌细胞无法利用血小板与其他细胞抱团，为自己提供庇护，进而使其暴露在免疫系统的打击之下；同时，阿司匹林还能破坏癌细胞在转移部位形成生态位（可以理解为适合肿瘤生长的土壤），使其难以定植。这些作用都大幅降低了癌细胞的转移成功率。
我们之曾多次报道过阿司匹林的神奇功能，除了本职工作——预防心血管疾病外，最令人惊奇的作用就是其具有防癌的潜力了。例如，香港中文大学的科学家曾在60万中国人队列中发现，服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关。
不仅如此，还有临床研究表明，阿司匹林可能具有防止癌症转移的作用。但是这些研究多只是证明存在相关性，而非切实的因果关系，这也让人们怀疑阿司匹林的真实作用。
最近，牛津大学的科学家终于为阿司匹林的抗癌作用正名了。他们发现，阿司匹林能通过抑制血小板的聚集作用，让癌细胞无法利用血小板与其他细胞抱团，为自己提供庇护，进而使其暴露在免疫系统的打击之下；同时，阿司匹林还能破坏癌细胞在转移部位形成生态位（可以理解为适合肿瘤生长的土壤），使其难以定植。这些作用都大幅降低了癌细胞的转移成功率。
这个研究清晰地揭示了阿司匹林预防癌症转移的机制，明确证实了阿司匹林的抗癌作用，并指出了一个潜在的抗癌靶点，为开发更加专一、高效的抗癌药物奠定了基础。相关论文发表在著名学术期刊《临床研究杂志》上，论文的通讯作者是Ruth J. Muschel教授，第一作者是Serena Lucotti博士。
Ruth J. Muschel教授（图片来自oncology.ox.ac.uk）
说到癌症，其最可恶的一点就是转移了。
对于癌症原发灶，人们已经有了很多办法对付它们，如手术、放疗等。但是，若癌症发生了转移，局面就会变得异常艰难，转移灶可能隐藏在全身各处，当人们察觉到它们时，往往大势已去，无力回天。因此，在治疗癌症的过程中，预防癌细胞转移是至关重要的。
之前有研究发现，癌细胞抱团转移时，成功率更高；而且癌细胞还喜欢劫持免疫细胞一起转移，以逃避免疫系统的监视。而癌细胞无论是自身抱团，还是劫持其他细胞，都需要借助血小板的粘附作用。
而阿司匹林的本职工作——抗血栓，恰恰是通过抑制血小板的活化，降低其粘附功能。这暗示，阿司匹林可能是通过作用于血小板来防止癌症转移的。
肿瘤喜欢往肝、肺等器官转移
不过，阿司匹林靶点众多，血小板两个重要的环氧酶COX1和COX2都能被它抑制，而COX1和COX2调节着各种生理和病理过程，都有可能参与癌症转移。因此，科学家并不清楚阿司匹林到底是通过抑制哪个靶点，来阻止癌症转移的，也不清楚这种抑制到造成了怎样的结果。
Muschel教授团队对此进行了深入研究。
因为不同浓度的阿司匹林对COX1和COX2的抑制效果不一样，因此使用不同剂量的阿司匹林能分别抑制COX1和COX2。通过这个方法，研究人员在小鼠中发现，当阿司匹林只抑制COX1时，便能减少癌细胞的转移，只抑制COX2却没有这种效果。通过基因敲除或使用其他专一性抑制剂，也证明COX1才是阻止癌细胞转移的特异靶点。
抑制COX1能防止癌细胞转移（SC-560是COX1特异性抑制剂）
而阿司匹林的抗血栓作用便是通过抑制COX1来实现的，COX1可以促进血栓塞A2 （TXA2）的合成，增强血小板的粘附作用，促进血小板凝集。研究人员在小鼠中敲除TXA2，发现肿瘤转移也减少了。
这说明，阿司匹林抗血栓作用和预防癌症转移是同一种机制在作用。那为什么抑制血小板凝集就能够防止癌症转移呢？
他们给小鼠注射癌细胞，并在不同时间用阿司匹林进行处理（注射癌细胞前或注射癌细胞后），经过检测和分析发现，当癌细胞还在血管中时，阿司匹林才能阻止其转移；若癌细胞已经进入组织（如肺部组织），再用阿司匹林处理便没用了。
研究人员还发现，当给小鼠注射癌细胞后，血小板会在癌细胞附近聚集，而在其他部位则不会发生聚集现象了，这表明癌细胞具有招募血小板的能力。而在敲除COX1蛋白或者用阿司匹林进行处理，癌细胞便不能招募血小板了。
血小板在癌细胞周围聚集
那癌细胞招募血小板想干什么呢？
之前研究发现，癌细胞在血管中会受到血流剪切力的作用，若任其被血流吹打，很容易被免疫细胞剿杀。所以，癌细胞喜欢附着在血管内皮细胞上，并招募骨髓样细胞，如单核细胞和巨噬细胞，在血管内皮细胞处形成一个微栓子，以保护自身，并寻找机会穿透血管，进入组织。这些招募过程都需要血小板的帮助[3]。
当敲除或用阿司匹林抑制COX1后，癌细胞便无法募集血小板，很难粘附在血管壁上，也很难招募单核细胞和巨噬细胞形成微栓子了，这无疑减少了癌细胞转移成功的可能性。也就是说，阿司匹林的真正作用，便是阻止癌细胞通过血小板粘附其他细胞，打掉其庇护。
阿司匹林阻止癌细胞转移的机制示意图
此外，肿瘤在进入组织后，如肺部组织，会先改造定植部位的环境，建立利于自己生长的生态位。研究人员发现，当提前用阿司匹林进行处理，通过皮下注射的癌细胞，便很难在肺部建立的生态位了。
这个研究从过程上清晰地揭示了血小板在协助癌症转移中的作用，并揭示了阿司匹林阻止癌细胞转移的作用靶点，从机制上证明了阿司匹林的抗癌作用。
而且，本研究还证实COX1-TXA2通路在癌症转移中起到关键作用，表明其他抑制这条通路的药物也可以起到预防癌症转移的作用，同时也为后面开发更加高效、专一的药物奠定了基础。
原始出处：Serena Lucotti, Camilla Cerutti, Magali Soyer, et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2. J Clin Invest. 2019 Mar 25;130:1845-1862.
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