JCO:奥希替尼进军EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗
2017-08-29 佚名 肿瘤资讯
既往AURA系列研究已经显示，在EGFR-TKI耐药后T790M阳性的患者中，奥希替尼疗效显着，对比含铂双药化疗，可以显着延长PFS。目前，奥希替尼已经获批用于EGFR TKI耐药后T790M阳性的患者。在AURA I期研究中，同时入组了部分初治的患者，探索奥希替尼不同剂量组的疗效和安全性，近日，研究结果在《临床肿瘤学》杂志上发表。
既往AURA系列研究已经显示，在EGFR-TKI耐药后T790M阳性的患者中，奥希替尼疗效显着，对比含铂双药化疗，可以显着延长PFS。目前，奥希替尼已经获批用于EGFR TKI耐药后T790M阳性的患者。在AURA I期研究中，同时入组了部分初治的患者，探索奥希替尼不同剂量组的疗效和安全性，近日，研究结果在《临床肿瘤学》杂志上发表。
背景
既往，8大临床研究已经证实，对于EGFR突变型晚期NSCLC，一线EGFR-TKI优于含铂双药化疗，奠定了EGFR-TKI作为EGFR突变型晚期NSCLC一线标准治疗的地位。目前，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼已经获批用于初治的EGFR突变型晚期NSCLC，汇集多个临床研究的荟萃分析提示，对于初治的晚期NSCLC，一线接受EGFR-TKI治疗的中位PFS为11.0个月，而一线化疗的mPFS仅为5.6个月。尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但最终多数患者会发生继发耐药，其中EGFR T790M突变是最常见的耐药机制，约占60%。
奥希替尼是一个不可逆的EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。既往奥希替尼的AURA系列研究已经显示，在EGFR-TKI耐药后T790M阳性的患者中，奥希替尼的疗效显着，ORR为62-70% ，PFS为9.9-12.3个月；在奥希替尼与化疗头对头比较的AURA3研究中，奥希替尼显着优于含铂双药化疗，ORR分别为71% vs. 31%，mPFS分别为10.1m vs. 4.4m。基于上述阳性结果，奥希替尼获批用于EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。
在临床前研究中，奥希替尼不仅可以抑制EGFR-TKI耐药的细胞株，对于EGFR-TKI敏感突变的细胞株PC9（EGFR exon19del），也显示出较一代TKI吉非替尼更强的活性，此外在临床前模型中发现，EGFR T790M不是奥希替尼的耐药机制。以上证据提示，奥希替尼用于初治的EGFR突变患者，也是非常有效的，可能可以延缓耐药的发生。既往已经报道了AURA I期剂量递增和扩展研究中，奥希替尼用于EGFR-TKI耐药患者的疗效。在AURA研究中，同时还纳入了两个初治患者队列，在此报道奥希替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。
方法
研究入组了组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC，基线时有可测量病灶，经当地或中心实验室确认的组织EGFR突变。允许入组无症状脑转移患者。两个初治患者队列属于剂量探索部分，作为AURA研究的次要研究终点，评估奥希替尼用于初治的EGFR突变型晚期NSCLC的疗效和安全性。入组患者接受奥希替尼80mg或160mg，治疗直至基本进展或达到停药的标准。如果研究者评估患者能从继续治疗中获益，可以在RECIST标准评估为进展后继续用药。
研究疗效终点包括研究者评估的ORR，疗效持续时间（DoR）和PFS。安全性和耐受性采用NCI CTCAE标准评估。此外，在本研究中还进行了一些转化研究探索。分别在用药前和影像学评估进展后收集患者的血浆标本。采用BEAMing数字PCR分析患者基线的血浆EGFR突变状态：EGFR exon19del，L858R和T790M。耐药后的血浆标本采用NGS panel检测。本研究的最后随访日期为2016年11月1日。
结果
共60例初治的EGFR突变型NSCLC接受奥希替尼治疗，80mg/d和160mg/d分别有30例患者，两组患者的基线特征均衡。至数据截止日期，有25例（42%）患者仍在接受治疗，其中80mg/d和160mg/d分别有12例和13例。35例（58%）患者停止治疗，其中24例（40%）是因为疾病进展，5例（8%）为AEs，3例（5%）是患者决定停药，3例（5%）是因为其他原因（临床进展n=1；换用其他抗肿瘤治疗n=2）。
80mg剂量组，160mg剂量组和总体人群中，确认的ORR分别为67% (95% CI， 47%-83%)，87% (95% CI， 69%-96%)和77% (95% CI， 64%-87%)。根据EGFR突变类型类分析患者的ORR数据见下表。80mg剂量组，160mg剂量组和总体人群中，DCR分别为93%(95% CI， 78%-99%)，100% (95% CI， 88%-100%)和97% (95% CI， 89%-100%)。
表：临床疗效数据汇总
总体人群中，靶病灶最佳缩小比例的平均值为-48%（SD22%），见下图1A。
图A. 患者的疗效瀑布图
80mg剂量组，160mg剂量组和总体人群中，中位DOR分别为19.3个月(95% CI， 12.3 -24.7)，16.7个月(95% CI， 9.7-24.8) 和18.0个月 (95% CI， 12.5-24.7)。80mg剂量组和160mg剂量组患者中，报道的最长的DOR分别为33.1个月和27.7个月。
图B. 奥希替尼不同剂量组患者的疗效持续时间
至数据截止日期，42例（70%）患者为RECIST标准评估进展或死亡。80mg剂量组，160mg剂量组和总体人群中，奥希替尼治疗的中位PFS分别为22.1个月(95% CI， 13.7-30.2)，19.3个月(95% CI， 13.7-26.0)和 20.5个月(95% CI， 15.0-26.1) 。
图C. 奥希替尼不同剂量组患者的PFS
总体人群中，EGFR exon19del，L858R和其他突变患者的中位PFS分别为23.4个月(95% CI， 15.1- 31.8) ，22.1个月(95% CI， 12.2-27.4)和8.3个月 (95% CI， 2.8-19.0)。
图D. EGFR不同突变类型患者接受奥希替尼治疗的PFS
60例患者中，37例（62%）患者在RECIST标准评估为PD后继续接受奥希替尼治疗，中位治疗时间为4.9个月。
血浆分析：
以中心实验室组织标本检测的EGFR突变类型作为参照，采用血浆BEAMing法检测，在T790M和EGFR常见突变的检测时，显示出很好的敏感性。在研究入组时，5例（8%）患者为组织检测确认的原发T790M突变NSCLC，其中4例患者血浆T790M阳性；血浆检测还发现了另外2例T790M阳性的患者（组织未在中心实验室进行检测）。所有血浆检测T790M阳性的7例患者，均伴随L858R突变，其中6例患者治疗的疗效为PR，DOR为6.9-27.7个月。
奥希替尼耐药机制分析：
在数据截止日期，42例（70%）患者为RECIST标准评估为PD，其中38例（91%）患者收集了进展后的血浆标本可以进行NGS分析。其中19例（50%）患者血浆中未检测到ctDNA，其余19例患者可检测到ctDNA。对比两组患者，进展时血浆中有ctDNA患者的mTTP为13.1个月，而血浆中无ctDNA的患者，mTTP为19.6个月。进一步分析19例血浆中有ctDNA的患者，其中9例检测到已知的耐药突变：如既往已经报道过的奥希替尼二线治疗的耐药机制，如MET，EGFR和KRAS扩增，PIK3CA和KRAS突变；2例患者检测到C797S突变，其中1例为de novo T790M突变的患者，1例未合并T790M突变；1例患者检测到MEK1 G128V突变伴EGFR C797S突变。2例患者还检测到其他的激酶突变，HER2 exon20ins，JAK2 V617F。所有的血浆标本中均为发现T790M耐药突变。
结论
本研究是第一次报道奥希替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗，奥希替尼80mg剂量组的中位PFS为22.1个月，ORR为67%，远远超过既往一代TKI吉非替尼和厄洛替尼用于一些治疗的中位PFS，8.4-13.1个月。以上数据提示，奥希替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗可以显着延长PFS。
原始出处：
Suresh S. Ramalingam， James C.-H. Yang， Chee Khoon Lee.et al.Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer .Journal of Clinical Oncology
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学习了.谢谢分享
62
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26
好文.值得点赞!认真学习了.把经验应用于实践.为患者解除病痛.
68
学习了谢谢作者分享!
56