中枢神经系统疾病研究近期进展汇总

1. Biogen阿兹海默病在研新药临床结果新鲜出炉

Biogen公司在会议上公布了aducanumab的1b期（PRIME）临床研究的最新数据，针对早期阿兹海默病（AD）的治疗。此次公布的数据包括来自1b期研究滴定队列（安慰剂对照）的中期结果以及来自长期延长研究（LTE）的第一年数据。该结果也将支持正在进行的使用aducanumab治疗早期AD的3期阶段临床试验研究。该创新型药物可靶向聚集形式存在的β淀粉样蛋白，选择性地和脑内的淀粉样斑块结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。2016年9月，美国FDA授予了aducanumab快速通道资格。

▲Aducanumab的作用机制（图片来源：dailymail）

2. 基因疗法提高多巴胺水平，帕金森创新药要来了?

基因治疗公司Voyager Therapeutics宣布，正在进行的针对晚期帕金森病患者的1b期临床试验，在6个月和12个月随访中获得阳性结果。来自该试验的第1组和第2组的中期数据表明，在研新药VY-AADC01良好耐受；通过精确MRI引导递送的剂量递增治疗手段增大了壳核（putamen）的覆盖程度、增加了AADC酶活性并且增强了对左旋多巴的反应，最终在临床上有意义地改善了患者运动功能的各种测量参数。这在较高剂量下的第2组中尤其明显。上述这些良好效应在一些患者长达12个月的随访期间得到了维持性改善。

VY-AADC01是Voyager的创新型基因治疗载体，主要含有编码AADC酶的基因。它包括了腺相关病毒-2衣壳和巨细胞病毒启动子来驱动AADC基因表达，旨在将AADC基因直接递送到多巴胺受体所处的壳核中，于是绕过黑质神经元，并使壳核的神经元表达AADC酶以有效将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC01的方法原理具有持续增强左旋多巴向多巴胺的转化潜力，并且可在单次施用后提供运动症状临床意义上的改善。

▲AADC酶催化左旋多巴转化为多巴胺（图片来源：frontiersin）

这个1b期、开放标签试验招募了20多名患有晚期帕金森病和致残运动波动的患者，施用了VY-AADC01单次治疗。该试验的主要目的是评估在大脑壳核区域中递升剂量VY-AADC01的安全性和外科覆盖程度，所述壳核区域是帕金森病中与运动功能相关的脑区域。试验的次要目的包括使用[18 F]氟多巴（或18 F-DOPA）标记的正电子发射断层扫描（PET）测量来评估壳核中AADC的表达和活性。此外，通过左旋多巴的受控静脉内输注，可以测量左旋多巴和相关药物的每日需要来确定针对左旋多巴的运动反应变化。其他运动功能评估的次要目标包括统一帕金森病评定量表（UPDRS）和患者完成（Hauser）的日志测量。UPDRS是帕金森病的标准临床评定量表。

3. 阿兹海默病药物临床2期试验结果喜人

位于马萨诸塞州剑桥的EIP Pharma公司公布，其研发的neflamapimod （又称VX-745）在治疗早期阿兹海默病(Alzheimer’s Disease, AD)患者的临床2a期试验中达到了积极结果。

▲Neflamapimod分子结构（图片来源：medkoo）

EIP Pharma公司的neflamapimod在治疗靶点上可谓另辟蹊径，其靶点是p38 MAPKα激酶。已有多项研究表明，炎症和小胶质细胞(Microglia)功能异常是AD产生的一个重要原因。小胶质细胞是大脑中最主要的免疫细胞。在大脑中，p38 MAPKα是通过作用于小胶质细胞来调节炎症的重要因子。P38 MAPKα同时在神经元中也有表达，它在媒介Aβ或炎症导致的神经突触毒性中起重要作用。Neflamapimod是一种能够穿过血脑屏障的p38 MAPKα小分子抑制剂。已有的动物试验表明，它能够改善大鼠的认知能力，并且在大脑中起到抑制炎症反应的作用。

在近期完成的两项临床2a期试验中，总计25名轻度AD患者接受了为期6周或12周的neflamapimod治疗。试验结果显示，接受治疗的患者在情景记忆和学习能力上有统计意义上非常显著的提高。同时，研究人员对一部分患者大脑中的淀粉样斑块负荷通过PET扫描进行了测量。在8名接受12周neflamapimod治疗的患者中，三名患者的淀粉样斑块负荷分别降低了11.6%、11.9% 和40%。此外，实验结果表明neflamapimod有很好的安全性，并且确定每日两次、每次40毫克的服用剂量为治疗AD的最佳剂量。

4. Anavex阿兹海默病新药2期临床结果喜人

总部位于纽约的Anavex宣布，其用以治疗阿兹海默病的药物ANAVEX 2-73为期57周的2a期临床试验结果喜人。这个多中心2a期临床试验由两部分组成，共纳入32名轻度到中度阿兹海默病患者。A组部分是一项简单随机、开放标签的研究，口服剂量（30毫克／50毫克）、静脉注射（3毫克／5毫克），为期5周。B组部分在A组基础上所进行的为期52周的延长研究。2a期临床试验首要临床终点是建立ANAVEX 2-73安全性、耐受性和最大耐受剂量。 

▲Anavex 2-73的分子式（图片来源：rndsystems）

临床试验结果显示，接受12个月ANAVEX 2-73治疗后的患者MMSE评分高于安慰剂组1.8分（p<0.016）。尽管该项临床试验尚未得到ANAVEX2-73最佳临床剂量，但是治疗组患者各项量表显示，治疗组在认知水平和运动功能等评分都优于安慰剂组。研究人员表明，下一步将使用数学模型和药物代谢动力学信息来评估和分析以上数据。

Anavex的首席执行官Christopher U. Missling博士评论道：“阿兹海默病是进行型神经退行性疾病，会导致患者认知衰退和行为障碍。在该试验阶段，Anavex 2-73表现出了巨大的潜力，有助于我们推进下一期临床试验。”

5. 寄生虫蛋白质代谢物，降低多发性硬化症复发率

发表在《Scientific Reports》上研究表明，寄生虫代谢产物FhHDM-1蛋白质可能治疗多发性硬化症等慢性自身免疫疾病。来自澳大利亚悉尼科技大学（University of Technology Sydney）的研究者分离了肝吸虫代谢物FhHDM-1 和FhCL1，并将其注射至实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠体内，EAE是类似于人类多发性硬化症（multiple scherosis，MS）的疾病。研究结果发现，FhHDM-1能有效降低EAE小鼠的疾病程度和复发率，并且20%经FhHDM-1治疗的小鼠，疾病症状消失。同时，FhHDM-1 能降低EAE小鼠大脑炎症反应，并且有证据显示缓解小鼠髓鞘缺损的症状。

▲肝吸虫（图片来源：parasitesinhumans）

研究人员发现，该项代谢物能抑制巨噬细胞反应，使得TNF和IL-6等细胞因子产生减少。研究人员表示，“FhHDM-1能调节巨噬细胞功能，并对多发性硬化症起到预防方面，显示其作为多发性硬化症等中枢神经系统慢性自身免疫病的潜在疗法。”

参考资料：

[1] Biogen Presents Data from Phase 1b Study of Investigational Alzheimer’s Disease Treatment Aducanumab at 2016 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Meeting

[2] Voyager Therapeutics (VYGR) Soars as Parkinson’s Drug Shines in Early-Stage Trial

[3] EIP Pharma announces positive results with neflamapimod (VX-745) in two Phase 2a clinical trials in patients with Early Alzheimer's Disease 

[4] Anavex Life Sciences Announces 12-Month Data of ANA