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Autophagy:ALDH1A1和HLTF调节溶酶体自噬抑制剂活性的作用在哪些癌症中具有较好的效果?

2017-10-13 作者:fengxiangxin   来源:MedSci原创 我要评论4
Tags: 溶酶体自噬抑制剂    羟氯喹  癌症    ALDH1A1    HLTF  
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溶酶体自噬抑制剂(LAI)如羟氯喹(HCQ)在癌细胞系的一个子集中具有显著的活性。在癌症临床试验中已对 LAI 进行了评估,但对 LAI 敏感的遗传决定因素是未知的,因此难以预测哪种肿瘤最易受到影响。

本研究为了进一步从基因水平了解 HCQ,研究者分别描述了对HCQ敏感(-S)和抵抗(-R)的癌细胞中的差异表达基因。值得注意的是,研究中发现典型的巨自噬/自噬(macroautophagy / autophagy)基因的表达与 HCQ 的敏感性无关。

通过ALDH1A1(醛脱氢酶1家族成员A1)和HLTF(解旋酶样转录因子)的表达模式研究者鉴定出了HCQ-S(ALDH1A1高表达HLTF低表达; ALDH1A1l低表达HLTF低表达)和HCQ-R(ALDH1A1低表达 HLTF高表达)细胞,并发现,ALDH1A1过表达时,在不会直接影响溶酶体功能或自噬通量的情况下能够增强 LAI 进入细胞以及增加细胞毒性。

HLTF 的表达允许修复由LAI诱导的活性氧引起的DNA损伤,并因此导致癌细胞对 HCQ 抵抗。在通过启动子甲基化沉默 HLTF 后,细胞对 HCQ 的敏感性增加。 HLTF的过表达使得氯喹衍生物在体外和体内的抗肿瘤功效均减弱。

通过对来自癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划大于700例患者的RNA测序数据分析:研究者发现结肠癌,肾细胞癌和胃癌具有丰富的HCQ-S或HCQ-R特征。 这些结果为LAI疗效提供了机制性的见解,并为LAI的临床研究提供了指导。

原始出处:

Piao S, Ojha R, Rebecca VW.et al. ALDH1A1 and HLTF modulate the activity of lysosomal autophagy inhibitors in cancer cells. Autophagy. 2017 Oct 5:1-16. doi: 10.1080/15548627.2017.1377377.

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虈亣靌

不错的.学习了!谢谢分享!

(来自:梅斯医学APP)

2017-10-22 19:12:52 回复

虈亣靌

非常好.学习了.很受益

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2017-10-19 11:37:15 回复

微分

谢谢分享.很好

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2017-10-17 23:27:37 回复

2227437833_79976374

很好很好很好

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2017-10-16 8:16:20 回复

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