SABCS 2014：乳腺癌的个体化**放疗

怎样更好地使用射线这把“双刃剑”

虽然人类使用电离辐射治疗疾病的历史已超过一个世纪，但是人类对于射线的生物效应的认识也在不断上升，电离辐射可以通过肿瘤和正常细胞不同的增殖、修复能力，以及现代精确放疗的物理准确性来有效地规避正常组织，从而通过分次照射的过程，让肿瘤组织的损伤累积超过正常组织，以达到杀灭肿瘤的目的。限于解剖上的纵横交错，再先进的放射治疗技术也难以将正常组织受照射的体积剂量降低到0。正常组织损伤在很大程度上仍然是我们在实践中权衡一个具体患者放射治疗适应症时最大的顾虑。在现代个体化综合治疗的时代，将各项生物预后标记物和传统的预后因素结合，从治疗策略上进一步优化放射治疗适应症的筛选，让越来越多的患者可以得到个体复发风险的合理评估，从而接受个体化的、获益更明确的放射治疗，可以认为是本届SABCS放射治疗的主题。

导管原位癌(DCIS)复发风险预测

在早期乳腺癌">乳腺癌治疗的历史演变中，一个有趣的现象是浸润性癌的治疗策略进步往往领先于非浸润性癌，例如乳腺癌的保乳治疗可行性，首先是在T1、T2、N0-1的浸润性癌患者中得到验证，随后才开始在导管原位癌中的可行性探讨;全乳放疗后的瘤床加量，在浸润性乳腺癌治疗中也得到了3个临床研究的证实，而导管原位癌的研究还在进行中;Oncotype DX首先在淋巴结阴性，激素受体阳性的乳腺癌患者中验证了它对复发风险的预测，转而指导辅助化疗策略。相比之下，占非浸润性乳腺癌最大比例的导管原位癌，关于其复发风险预测模型的研究远远滞后于浸润性乳腺癌，一个很大的原因是DCIS的总体发病率低于浸润性癌，以DCIS作为研究对象，尤其是治疗模式为均一的、单纯保乳没有后续放射治疗的研究更少，从而难以获得足够的组织标本来进行研究并验证。LJ Solin等2013年发表的基于12基因的Oncotype DCIS score 是该领域的一项突破。DCIS score通过4个步骤将12个参考基因进行标化评分，每1例患者可以获得0~100之间的一个具体的分值，所以和Oncotype DX不同，为没有起始的阈值的连续评分。(12个参考基因见下图)。该研究利用了ECOG 5194研究中327例(占E 5194总样本量的49%)未经放射治疗、单纯保乳患者的石蜡标本，证实了Oncotype DCIS score可以预测DCIS患者10年包括总体复发、浸润癌及非浸润性癌复发在内的各项风险。在本届年会上，来自加拿大Sunnybrook中心的Rakovitch教授和他的团队报告了从安大略省1994-2003数据库中筛选得到的527例单纯保乳、切缘阴性的导管原位癌患者，该组患者中位随访9.6年，10年复发率19.2%。该研究旨在通过更大的样本量来验证Oncotype DCIS score对复发的验证价值以及能否通过该指数来进行全乳放疗必要性的筛选。和E5194研究结果相比，两组资料在筛选低风险患者方面的一致性较符合，E5194和安大略省研究的10年复发率分别为10.6%和12.7%)，但是对高、中风险患者的预测中，两个研究都未能很好地进行风险划分，E5194和安大略省研究的10年复发率分别为25.9%、26.6%和27.8%、33.0%。

作为DCIS复发风险的第一个预测模型，Oncotype DCIS score无疑将占据历史性的重要性，在传统的纯临床的Van Nuys Prognostic Index基础上，我们多了一个现代武器。但是再思考下，导管原位癌和浸润性癌的治疗目标差别在于：①单纯导管原位癌几乎不存在全身转移风险;②导管原位癌一半的复发风险为浸润性癌;③导管原位癌指数的临床指导价值主要是局部治疗策略，尤其是放射治疗的决策。从这几个角度权衡，导管原位癌治疗的追求应该比浸润性癌更高。在现代综合治疗模式下，早期浸润性乳腺癌保乳手术+术后放疗的年复发风险已经可以降低到0.5%左右。所以，对于总体预后良好的导管原位癌，我们是否应该对10%左右的复发就满意了呢?相信有追求的同行对这个数字不够满意。也许将Oncotype DCIS score和传统临床参考因素结合，可以使低危复发风险的筛选更精准，而这应该是我们下一步的目标。

        图Oncotype DCIS score的12个入组基因

逆向调强的部分乳腺增强照射(APBI)

切合本届会议主题，另一个重头报告是来自意大利的早期低危浸润性癌保乳术后，采用逆向调强技术的部分乳腺短程照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)和传统外照射+瘤床加量的临床Ⅲ期研究。该研究虽然在设计上没有突破的新颖之处，但这是第一个采用逆向调强作为APBI技术的临床Ⅲ期研究，同时采用了与RTOG 38.5 Gy/(10 F•5 d)相比更大的分割方式30 Gy/5 F。入组标准为pT≤2.5 cm，切缘>5 mm，年龄>40岁，89.2%患者为腋窝淋巴结阴性。研究显示，5年的同侧乳房复发率在APBI组和全乳放疗组分别为1.5%和1.4%，p=0.86。同时，采用逆向调强的APBI组在急性期或后期的皮肤损伤都明显低于全乳外照射组。

由于意大利研究的样本量仅为RTOG 4300例的1/5(520例)，(统计学计算依据也是该研究将接受的挑战)，所以在RTOG还没有报道疗效之前，该研究的报道难免会让读者感觉“技巧”上占了先，但地位重要性应该仍然等待RTOG的结果。总体关于APBI的研究思考可与年会上加拿大的Olivotto教授的更新课主讲联系起来。APBI在早期乳腺癌治疗中的肯定疗效已经越来越得到证实，这种趋势不可忽略。RTOG的外照射方案在一定范围内成为各项研究的主要参照标准，但是如果从生物等效剂量计算，其实有过高的嫌疑，这也是该研究早期随访发现瘤床纤维化有所增高的原因，后期的研究是否可以合理地再度进行生物等效剂量测算的优化?备受关注的术中放疗，由于照射的体积过分局限，有效剂量基本只停留在瘤床表面，5年的随访都发现局部复发率比外照射组有所增高，所以需要我们更严格地制定术中放疗作为APBI技术的入组标准。

更新课另一主题，苏格兰的Kunkler教授从老年患者是否可安全避免保乳术后放疗的方面着手，阐述了从临床、生物模型方面综合判断哪些患者也许可以安全地避免放疗。

总结今年的放射治疗主题，让我们联想到多年前Veronesi教授提出的理念转化“从最大耐受到最小必要(from maximal tolerated to minimal necessary)”，那么，放射治疗是否也应该走向“个体化且最小必要(individualized，minimal necessary)”?