Nature：教科书又要改写！胚胎竟然在双细胞期就拥有发育特异性！
2017-03-26 佚名 转化医学网
近日，一个来自Wellcome Trust Sanger研究所的科研团队确定了几种特殊的早期胚胎突变。基于这些最新识别的基因变异，研究人员成功对成年细胞的发育谱系进行了重建。通过一系列的实验与分析，研究人员证明受精卵发育至双细胞期的两个细胞对组织，器官乃至血液循环系统形成的贡献并不相同。在胚胎发育期间，发生于胚胎基因组的突变是随机分布的。绝大多数情况下，这些突变都不会对发育中的胚胎造成具体影响。然
近日，一个来自Wellcome Trust Sanger研究所的科研团队确定了几种特殊的早期胚胎突变。基于这些最新识别的基因变异，研究人员成功对成年细胞的发育谱系进行了重建。通过一系列的实验与分析，研究人员证明受精卵发育至双细胞期的两个细胞对组织，器官乃至血液循环系统形成的贡献并不相同。
在胚胎发育期间，发生于胚胎基因组的突变是随机分布的。绝大多数情况下，这些突变都不会对发育中的胚胎造成具体影响。然而，这种胚胎细胞突变的形成过程对于研究人员来说却仍是一个长期的难题，研究人员无法对发育中的胚胎进行直接研究。
Wellcome Trust Sanger研究所发表于最新“自然”杂志的这项研究则将注意力集中在了胚胎衍生体细胞等位基因的变异分数（variant allele fractions，VAFs）上。基于不同的VAFs，研究人员试图对突变类型进行精准区分。 研究人员写道：“早期胚胎衍生物的体细胞突变可以与遗传多态性区分开来，因为它们通常会显示较低的VAF。”
文章的第一作者，Wellcome Trust Sanger研究所和韩国高级科技研究所（Korea Advanced Institute of Science and Technology）研究员Young Seok Ju表示这一研究在该领域极具开创性。“与人类出生时所继承的数百万遗传变异相比，人类胚胎发育时期出现的新突变可以说是微乎其微，这些发生于人类早期胚胎的突变对于胚胎发育过程研究来说具有极为重要的意义” Young Seok Ju表示。
研究人员首先对国际癌症基因组联盟所提供的304例血液样本与对照组样本进行了分析。他们对样本中的白细胞基因组DNA进行了提取，在消除25个污染样品之后对剩余的样品进行全基因组测序，对若干早期胚胎发育过程中突变进行了鉴定与分析。在此之后，研究人员通过超高深度的靶向测序再次验证了这些发现。
基于精确的VAF估算，研究人员确定了605个体细胞碱基替换。在去除可能污染样本的进一步分析之后，研究人员再次确定了163个插入突变。另外，研究人员还对福尔马林固定的石蜡包埋淋巴结和正常乳腺组织中提取基因组DNA，证实了这些发生于早期胚胎发育时期的基因突变仍然存在于其他类型的中末期体细胞中。
根据他们的研究结果，研究人员基于受精卵第一，第二和第三次细胞分裂的突变产生数量对两细胞阶段发展至晚期胎儿阶段的细胞数目进行了计算。在运行了一些相关的细胞模型之后，研究人员确定由于不同细胞中的等位基因的变异分数（VAFs）不同，双细胞时期的两个细胞对全身发育的贡献并不相同。
“我们发现双细胞期的一个细胞大约构成成年人血液细胞的70%。”Sanger研究所的合作者Inigo Martincorena表示， “同样，我们还对正常的淋巴和乳腺细胞进行了测序，测序结果表明其他成熟体细胞和组织中也存在着相似的现象。”
除了识别突变和重建早期细胞分裂的谱系之外，研究人员还对高达三代的人类胚胎发育早期细胞分裂中的突变率进行了测算。 在以前的研究中，研究人员估计每个细胞分裂中会发生一次突变。 然而，Sanger团队的研究人员却发现每个早期人类胚胎细胞在分裂的过程中将发生三个突变。
Sanger究所主任，文章的主要作者Michael Stratton表示，“这一研究将基因组测序技术的应用扩展到了人类和其他哺乳动物胚胎发育早期的研究领域。这些突变在我们成年后的组织细胞中留下了胚胎发育的考古痕迹。所以如果我们能够发现和解释它们，我们可以更好地了解人类胚胎的发育过程，在未来为人类的健康与医学做出更多的贡献。”
原始出处：
Ju YS， Martincorena I， Gerstung M， et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature. 2017 Mar 22.
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