【盘点】2020年8月6日Blood研究精选

2020-08-09 MedSci原创 MedSci原创

2020年8月6日Blood研究精选

【1】抑制JAK/STAT通路增强CD8 T细胞对地塞米松诱导的细胞凋亡敏感性
 
 
细胞因子风暴综合征(CSS)是一种严重的超炎症状态,其特征是免疫系统过度激活,导致器官损伤和患者死亡。噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种典型的CSS,其五年生存率仅为60%。目前HLH的一线治疗药物包括糖皮质激素地塞米松(DEX)和化疗药物依托泊苷(etoposide),但很多患者对治疗不耐受或复发。
 
先前的研究表明细胞因子诱导的JAK/STAT信号介导了T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞对地塞米松的抵抗,JAK1/2抑制剂鲁索替尼(RUX)可以有效地逆转耐药性。
 
通过体外实验,研究人员证实RUX治疗可逆转HLH地塞米松耐药,在HLH小鼠模型和原发患者样本中,研究人员发现HLH的高细胞激酶血症降低了CD8 T细胞的凋亡潜能,导致了地塞米松的相对抵抗。暴露于RUX后,这种凋亡潜能被恢复,从而在体外增强CD8 T细胞对地塞米松诱导的凋亡的敏感性,并显著减少体内组织免疫病理学和HLH病的表现。
 
【2】口服cedazuridine/地西他滨治疗MDS和CMML的II期临床研究
 
 
近日研究人员开展II期临床试验,旨在考察cedazuridine 100mg/地西他滨 35mg治疗的去甲基化活性和安全性。
 
研究招募了中高风险的骨髓增生异常综合症(MDS)或慢性髓系单核细胞性白血病(CMML) 成年患者,随机分至口服cedazuridine/地西他滨或地西他滨(IV),第二个疗程交换治疗方案;在其后的疗程中,所有患者口服cedazuridine/地西他滨。最初在剂量确定阶段,cedazuridine和地西他滨作为单独的胶囊给药,随后作为单一固定剂量组合(FDC)片剂给药。主要终点:地西他滨平均暴露水平、LINE-1 DNA去甲基化百分比和临床反应。
 
80位患者被随机分组接受治疗。剂量确定和FDC阶段的口服和IV 地西他滨的平均暴露水平比分别为93.5%和97.6%。两组间LINE-1去甲基化差异不超过1%。48位(60%)患者获得临床缓解,其中17位(21%)获得完全缓解。最常见的3级及以上副作用有中性粒细胞减少(46%)、血小板减少(38%)和发热性中性粒细胞减少(29%)。
 
【3】LUBAC通过阻断DNA损伤诱导性细胞死亡促进淋巴瘤形成
 
 
线性泛素链组装复合物(LUBAC)是NF-kB信号通路的关键调控因子。LUBAC的催化亚基HOIP的激活单核苷酸多态性在活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)患者中富集,与LUBAC活性相似的HOIP在ABC-DLBCL样本中表达升高。
 
研究人员建立了一个全新的HOIP在B细胞中表达增强的小鼠模型。基于该模型,研究发现HOIP表达增强促进了MYD88激活突变驱动的DLBCL样B细胞淋巴管生成。发育的淋巴瘤细胞与人DLBCLs共享部分体细胞基因突变,典型的AID突变模式频率增加。体外分析发现,HOIP过表达通过NF-kB激活保护B细胞免受DNA损伤导致的细胞死亡;对人DLBCL数据库分析发现,HOIP表达与表达凋亡信号调控的基因标签以及NF-kB信号表达呈正相关。
 
【4】内质网蛋白SEC22B与NBEAL2相互作用调控巨核细胞α颗粒生成
 
 
灰色血小板综合征(Gray platelet syndrome, GPS),又称α贮存池病,是一种少见的常染色体隐性遗传的出血性疾病,表现为轻度血小板减少伴巨大血小板,血小板膜糖蛋白正常,但血小板α颗粒及其所含蛋白质减少或缺失。NBEAL2(neurobeachin-like 2) 功能丧失会导致灰色血小板综合征,血小板α颗粒的缺失表明前体巨核细胞需要NBEAL2来产生血小板。近日研究人员通过聚焦细胞膜上的转运蛋白SEC22B为研究对象,来探讨其在α颗粒生物发生中的作用。
 
人HEK293与巨核细胞imMKCL表达的标记蛋白的免疫共沉淀实验显示,NBEAL2可与SEC22B结合,而且NBEAL2可同时结合SEC22B和P-选择素。通过免疫共沉淀还观察到人巨核细胞内源蛋白与NBEAL2-SEC22B结合,免疫荧光显微镜检测到了大量重叠。SEC22B结合定位于NBEAL2跨越1798-1903个氨基酸的区域,且在该区域中已发现了两个与GPS相关的错义突变:E1833K和R1839C。一旦NBEAL2发生了这两个突变中的任一个,其就不能再与HEK292细胞共表达的SEC22B结合。CRISPR/Cas9介导的敲除imMKCL细胞的SEC22B,导致NBEAL2水平降低,反之亦然。SEC22B或NBEAL2表达缺失也可导致α颗粒产生失败、颗粒蛋白减少。
 



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