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NAT REV DRUG DISCOV:CAR-T疗法全球市场分析

2018/2/12 作者:佚名   来源:生物探索 我要评论0
Tags: Nature  CAR-T  

2017年是肿瘤学里程碑式的一年。FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法,来自诺华的tisagenlecleucel-T(Kymriah),以及Kite/吉利德的axicabtagene ciloleucel(Yescarta)。CAR-T疗法在某些血液肿瘤中具有显着的疗效,并预示着肿瘤治疗模式的变革。

CAR-T的开创性

CAR-T疗法是利用白细胞分离术收集患者的T细胞,然后在体外进行T细胞活化、转导含有CAR的病毒载体、CAR-T细胞的扩增及回输患者体内。CAR是由抗体衍生的片段组成,可识别、结合并促进T细胞扩增的共刺激分子偶联肿瘤抗原。

Kymriah于2017年8月获得FDA批准,用于治疗复发或难治性(R/ R)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻成人(25岁以下)患者。基于单臂II期临床阶段(ELIANA)试验的结果,Kymriah在FDA以优先审查中接受生物制剂许可申请(BLA)后不到6个月,就获得了批准。注射后3个月内,83%的患者实现完全缓解(CR)或不完全血液计数恢复(CRi)的CR。如今,FDA已授予Kymriah治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者上市申请优先审评资格,EMA也决定加速评估Kymriah的适应症:儿童、青年和成人的r/r B细胞ALL和不适合自体干细胞移植的r/r DLBCL。此外,该药物还将进行滤泡淋巴瘤(FL),二线治疗DLBCL,慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤(MM)等适应症的评估。

第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准,比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵袭性NHL亚型)的成年人,并且正在欧洲接受此类适应症的审查。FDA批准Yescarta基于单臂阶段II(ZUMA-1)试验。在最新的分析中,总缓解率(ORR)为82%,其中CR率为58%。 Yescarta在成人复发或难B细胞ALL中显示了积极的早期数据。套细胞淋巴瘤(MCL)、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤(FL)等多个关键临床试验正在进行中。

Kymriah和Yescarta都可用通过一个包括风险评估缓解策略的限制性计划来解决严重并危及生命的副作用包括细胞因子释放综合症(CRS)和神经毒性。FDA还要求进行上市后研究来评估继发性恶性肿瘤的长期安全性和风险。

CAR-T产品管线

全球CAR-T管线正在迅速扩张,方向主要包括提高安全性的治疗方式、针对新抗原(包括实体肿瘤抗原)的疗法及通用型CAR-T疗法(见表1)。

表1 处于在I / II期的CAR-T疗法

Juno发布的Ⅰ期(TRANSCEND)数据为靶向CD19的CAR-T细胞药物(JCAR017)治疗DLBCL,显示出较好的治疗效果(3个月ORR为74%,CR为68%;6个月ORR和CR均为50%)以及可控的副作用(3级或更高的CRS和神经毒性依次为1%和14%)。这使其成为Kymriah和Yescarta在本适应症中的重要竞争者,预计于今年递交上市申请。

Juno的JCAR015在2016年因出现5个与治疗有关的死亡(脑水肿)事件而被叫停。其他正在开发以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,包括Cellectis / Pfizer公司的通用型CAR-T疗法UCART19。

新靶点

B细胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen,BCMA)几乎存在于所有多发性骨髓瘤患者(MM)的浆细胞表面,因此对于MM的免疫治疗是一个很有潜力的靶标。不过目前该适应症积累的数据较小,但bb2121(Bluebird bio / Celgene)在治疗复发难治性MM患者9个月后产生了令人印象深刻的ORR(94%)和CR(56%)以及较轻和可控的毒性; LCAR-B38M(南京传奇生物科技)也显示了同样的高效。bb2121目前正在进行关键的