Nature:怎样拯救混乱的生物钟?科学家找出潜在药物

2020-04-03 学术经纬 学术经纬

跨越时区的国际航班,需要挑灯夜战的工作任务,临睡前手机上跳出令人焦虑的新闻……生活中有太多理由让人夜不能寐。该睡睡不着,该醒醒不来,混乱的生物钟不仅令人疲惫,还可能会影响代

跨越时区的国际航班,需要挑灯夜战的工作任务,临睡前手机上跳出令人焦虑的新闻……生活中有太多理由让人夜不能寐。该睡睡不着,该醒醒不来,混乱的生物钟不仅令人疲惫,还可能会影响代谢、免疫等多个方面,容易引起抑郁、肥胖或糖尿病等不良后果。

大脑分泌的褪黑素是与昼夜节律密切相关的一种激素。正常情况下,随着夜晚来临,由于感知到环境的明暗变化和体内的生物节律,脑中的褪黑素分泌量会逐渐增加,激活下丘脑的褪黑素受体,使生理功能和行为与明暗变化同步,有助于我们入睡。

正因为如此,褪黑素受体被研究者视为调节昼夜节律的重要靶标。科学家们希望开发一些药物,灵敏而特异地作用于褪黑素受体,为有睡眠障碍的患者“拨正”生物钟。

近日,顶尖学术期刊《自然》发表的一项新研究让我们朝这一目标迈进了一大步。研究人员利用计算机虚拟筛选技术,从庞大的化合物文库中遴选出第一批能够高选择性与褪黑素受体MT1结合的活性化合物,模拟或抵消天然褪黑素的作用。经过“时差”动物模型的初步测试,它们能够拨动小鼠的生物钟。

在去年春天,《自然》同时刊登了两篇论文,首次揭示人类两种褪黑素受体MT1和MT2的三维结构。这些信息为后续设计药物分子打下了重要基础。

此次研究中,以褪黑素受体MT1的三维结构为“模板”,加州大学旧金山分校(UCSF)的药物化学家Brian Schoichet教授与同事们通过虚拟分子对接,预测小分子与受体的结合构象,从超过1.5亿个“按需生成”的化合物库中选出能与MT1结合、且结构新颖的配体分子。

接下来,研究人员成功合成出了这些候选者中38个预测得分高的分子进行测试。北卡罗莱纳大学教堂山分校(UNC)的Bryan Roth教授领衔的研究小组通过分析药理学和类药特性,最终发现,其中有两个过去没有在自然界中见到过的新分子,能与人或小鼠的MT1受体以高亲和力结合,并产生与褪黑素相反的细胞反应。

布法罗大学(University at Buffalo)的Margarita L. Dubocovich教授与同事们随后在小鼠身上开展实验,测试上述两个新分子调节昼夜节律的效果。研究者调节环境中的光亮和黑暗的周期,让“黑夜”突然提前,小鼠处于一种类似人类时差反应的状态。这时,他们发现,这些新化合物可以让“时差”小鼠花更长的时间慢慢适应新的光照周期。

意外的是,当小鼠待在恒定的黑暗中,这两种分子又能模仿褪黑素,在没有光照线索的情况下帮助小鼠“重置”生物钟。Dubocovich教授解释说:“对于感受不到自然明暗交替的人,比如盲人、倒班工人或是在潜艇、极地等特殊环境工作的人,这或许有助于他们恢复一天24小时的节律。”

科学家们下一步还将继续鉴定更多的潜在药物分子,并理解它们如何作用于褪黑素受体并调节生物钟,从而让我们拥有更多选择来避免昼夜节律紊乱带来的问题。

原始出处:

Reed M. Stein, Hye Jin Kang, John D. McCorvy, et al. Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms. Nature, 2020, 579, 609–614.

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