Nature：怎样拯救混乱的生物钟？科学家找出潜在药物

跨越时区的国际航班，需要挑灯夜战的工作任务，临睡前手机上跳出令人焦虑的新闻……生活中有太多理由让人夜不能寐。该睡睡不着，该醒醒不来，混乱的生物钟不仅令人疲惫，还可能会影响代谢、免疫等多个方面，容易引起抑郁、肥胖或糖尿病等不良后果。

大脑分泌的褪黑素是与昼夜节律密切相关的一种激素。正常情况下，随着夜晚来临，由于感知到环境的明暗变化和体内的生物节律，脑中的褪黑素分泌量会逐渐增加，激活下丘脑的褪黑素受体，使生理功能和行为与明暗变化同步，有助于我们入睡。

正因为如此，褪黑素受体被研究者视为调节昼夜节律的重要靶标。科学家们希望开发一些药物，灵敏而特异地作用于褪黑素受体，为有睡眠障碍的患者“拨正”生物钟。

近日，顶尖学术期刊《自然》发表的一项新研究让我们朝这一目标迈进了一大步。研究人员利用计算机虚拟筛选技术，从庞大的化合物文库中遴选出第一批能够高选择性与褪黑素受体MT1结合的活性化合物，模拟或抵消天然褪黑素的作用。经过“时差”动物模型的初步测试，它们能够拨动小鼠的生物钟。

在去年春天，《自然》同时刊登了两篇论文，首次揭示人类两种褪黑素受体MT1和MT2的三维结构。这些信息为后续设计药物分子打下了重要基础。

此次研究中，以褪黑素受体MT1的三维结构为“模板”，加州大学旧金山分校（UCSF）的药物化学家Brian Schoichet教授与同事们通过虚拟分子对接，预测小分子与受体的结合构象，从超过1.5亿个“按需生成”的化合物库中选出能与MT1结合、且结构新颖的配体分子。

接下来，研究人员成功合成出了这些候选者中38个预测得分高的分子进行测试。北卡罗莱纳大学教堂山分校（UNC）的Bryan Roth教授领衔的研究小组通过分析药理学和类药特性，最终发现，其中有两个过去没有在自然界中见到过的新分子，能与人或小鼠的MT1受体以高亲和力结合，并产生与褪黑素相反的细胞反应。

布法罗大学（University at Buffalo）的Margarita L. Dubocovich教授与同事们随后在小鼠身上开展实验，测试上述两个新分子调节昼夜节律的效果。研究者调节环境中的光亮和黑暗的周期，让“黑夜”突然提前，小鼠处于一种类似人类时差反应的状态。这时，他们发现，这些新化合物可以让“时差”小鼠花更长的时间慢慢适应新的光照周期。

意外的是，当小鼠待在恒定的黑暗中，这两种分子又能模仿褪黑素，在没有光照线索的情况下帮助小鼠“重置”生物钟。Dubocovich教授解释说：“对于感受不到自然明暗交替的人，比如盲人、倒班工人或是在潜艇、极地等特殊环境工作的人，这或许有助于他们恢复一天24小时的节律。”

科学家们下一步还将继续鉴定更多的潜在药物分子，并理解它们如何作用于褪黑素受体并调节生物钟，从而让我们拥有更多选择来避免昼夜节律紊乱带来的问题。

原始出处：

Reed M. Stein， Hye Jin Kang， John D. McCorvy， et al. Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms. Nature， 2020， 579， 609–614.