Nat Commun：妙！MIT 大牛发明「纳米狗」撕扯癌细胞，大幅提升药物战斗力
2017-03-22 奇点网/应雨妍 奇点网/应雨妍
1959 年，著名的物理学家 Richard Feynman 在加州技术研究所做了一个演讲，题目为「There’s Plenty of Room at the Bottom」。演讲中他设想了一种非常小的微粒，小到可以在细胞水平控制，这就是纳米颗粒的“雏形”。随着纳米技术的发展，近年来，越来越多的领域都有了它的身影，其中就
1959 年，著名的物理学家 Richard Feynman 在加州技术研究所做了一个演讲，题目为「There’s Plenty of Room at the Bottom」。演讲中他设想了一种非常小的微粒，小到可以在细胞水平控制，这就是纳米颗粒的“雏形”。
随着纳米技术的发展，近年来，越来越多的领域都有了它的身影，其中就包括医学领域。在抗击癌症的研究中，部分科学家把目光放在了纳米颗粒的身上，利用它“卧底吸引免疫系统的火力”，或者是以它为载体，穿过“屏障”递送药物等等。而这一次，来自 MIT 的著名科学家 Robert Langer 教授利用纳米颗粒设计出了一种抗癌新方法！他们的研究发表在昨天的《自然通讯》杂志上 [1]。
Robert Langer 教授
比如说，血液在血管内流动时会对血管内皮细胞产生“撕扯”（专业名词为剪应力，shear stress，是血液流动时施加给血管壁的力），除了血液，其他的体液循环也会对周围的细胞、组织产生这样的撕扯。所以，我们不难推断出，肿瘤细胞在体液循环的过程中也会暴露在“撕扯”中。过去的研究显示，这些“流体”对肿瘤的撕扯会改变肿瘤细胞的信号转导，从而影响肿瘤的生长 [2]。
在这样的环境下，肿瘤也要“为自己打算”，它们会通过增加自身的“硬度”、改变血流量等方法来“让自己过得舒心一些”。基于这样的背景，研究人员们想到，能不能人为地改变一些这样的物理因素，让肿瘤更脆弱，更难以抵抗药物的攻击呢？
在有了这个设想后，他们又选择了一款试验药物 TRAIL，它是肿瘤坏死因子家族的一员，能够结合肿瘤细胞表面的受体，导致肿瘤细胞死亡。在过去的研究中，研究人员已经发现 TRAIL 可以靶向肿瘤细胞，具有治疗实体瘤和转移性肿瘤细胞的潜力 [3]。
第一作者 Michael Mitchell 博士
研究人员首先进行了体外实验，他们选择了结肠、前列腺和乳腺的肿瘤细胞，分别将它们用 TRAIL 处理，然后放置于静态条件和模拟人体的流体环境下。结果显示，暴露在 “剪应力”作用下的三种肿瘤细胞死亡的数量显着增加。研究的第一作者，在 Langer 教授实验室工作的博士后 Michael Mitchell 说，“我们的初步研究表明，肿瘤细胞暴露在剪应力作用下后会对这种药物更加敏感”。
这个结果让研究人员意识到，增加作用于肿瘤细胞上的“力”或许能够让肿瘤细胞更容易被杀死。于是他们想到了一个办法——把纳米颗粒“栓”到肿瘤细胞表面！当血液或者是组织液流动的时候，会“拉动”这些颗粒，但因为颗粒被拴住了，所以纳米颗粒会对肿瘤细胞产生更大力度的“撕扯”，增强力的作用效果。
这让奇点糕想到了一种动物：狗，狗对食物的撕咬能力大家都是知道的，所以 Langer 教授团队的这个想法简直就是塑造了一个“纳米狗”的形象啊！
b 为肿瘤细胞与纳米粒子的结合示意图，c 为两种不同的肿瘤细胞系中，纳米颗粒与肿瘤细胞的结合情况，蓝色荧光为肿瘤细胞细胞核，绿色荧光为纳米颗粒
这些纳米颗粒是由可降解的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）做成的，PLGA 具有好的生物相容性且无毒害作用，在临床上已经有应用了。而“栓”着它们的“线”是聚乙二醇（PEG）分子，上面附有特异性的配体可以和肿瘤细胞表面的蛋白结合，这样子它们就不会“错误地降落到”正常细胞表面了。
设计好了纳米颗粒，研究人员再次进行了体外实验。他们准备了从 100nm-1μm 不等的粒子，按大小分组，分别加入到用 TRAIL 处理过的结肠癌和前列腺癌两种细胞系中，可以观察到无论多大的粒子都是只在肿瘤细胞表面“降落”。在同样的流速中，栓上了纳米颗粒的肿瘤细胞的死亡率明显比没有栓的要高！而且实验结果显示，纳米颗粒越大，数量越多，杀死癌细胞的效果就越好。此外，他们也观察到这一策略对健康的细胞是没有产生影响的。
在体外实验表现如此“神勇”的纳米颗粒在体内也能如此吗？于是研究人员继续在小鼠体内做了实验。他们将培养的肿瘤细胞通过尾静脉注射到小鼠体内，15 分钟后注射纳米颗粒，血管内的血液流动能够提供剪应力。在纳米颗粒与肿瘤细胞结合后，研究人员又给小鼠使用了 TRAIL。经过定量分析，他们发现，只注射肿瘤细胞，不做任何治疗的小鼠每毫升血液中约有 40000 个肿瘤细胞，而注射了纳米颗粒和 TRAIL 的小鼠每毫升血液中的肿瘤细胞只有不到 3000！这个方法使得肿瘤细胞减少了大约 92%。
纵轴为每毫升血液中肿瘤细胞的数量，横轴依次为只注射肿瘤细胞、不附有特异性配体的纳米颗粒、附有特异性配体的纳米颗粒、TRAIL、不附有特异性配体的纳米颗粒 +TRAIL、附有特异性配体的纳米颗粒 +TRAIL
除了血液循环中的肿瘤细胞外，研究人员还对已经形成了实体瘤的前列腺癌小鼠进行了治疗。治疗过程中，除了纳米颗粒和 TRAIL，他们还给小鼠使用了白藜芦醇，这是一种天然存在的多酚，具有抗肿瘤活性，已经有研究证明它可以增强 TRAIL 的治疗效果 [4]。在“多方联手”下，与只用 TRAIL 的对照组相比，这些小鼠的实体瘤生长受到了明显的抑制，肿瘤的体积减小了超过 80%！在肿瘤被控制了的同时，小鼠也没有出现食欲降低、体重下降等不良反应，毒理检测也没有看到明显的肝肾毒性。
这样的结果也得到了没有参与研究的科学家的认可，康奈尔大学的生物医学工程教授 Michael King 表示，这个方法太有创意了！他从来没有见过有其他人尝试把纳米颗粒“栓”在癌细胞表面来提高细胞对药物的敏感性。Mitchell 博士也说，他们对这种组合非常感兴趣，接下来还将进一步探索这种方法与其他药物相结合的作用如何。（生物谷 Bioon.com）
原始出处：
[1] Mitchell， M. J. et al. Polymeric mechanicalamplifiers of immune cytokine-mediated apoptosis. Nat. Commun.(2017).DOI： 10.1038/ncomms14179.
[2] Swartz， M. A. et al. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment： linking mechanobiology with immunity. Nat. Rev. Cancer(2012)DOI：10.1038/nrc3186.
[3] Mitchell， M. J.et al.TRAIL-coated leukocytes that kill cancer cells in the circulation.Proc. Natl Acad. Sci.(2014).DOI： 10.1073/pnas.1316312111.
[4] Ganapathy，S. et al.RK Resveratrol enhances antitumor activity of TRAIL in prostate cancer xenografts through activation of FOXO transcription factor. PLoS ONE（2010）DOI： 10.1371/journal.pone.0015627.
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