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Blood:Asrij/OCIAD1可抑制CSN5介导的p53降解,维持造血干细胞静态

2019-4-12 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论1

中心点:

Asrij与COP9信号体亚基CSN5相互作用,可阻断MDM2介导的p53降解,维持小鼠骨髓HSC静止。

Asrij是HSCs细胞中野生型p53稳定性的新型调节因子,可用于骨髓增生性疾病的靶向治疗。

摘要:

肿瘤抑制因子p53失活对肿瘤无限制的生长至关重要。但仅11%的恶性恶性肿瘤患者携带p53突变。导致野生型p53功能异常和促进白血病发生的机制尚未完全明确。

干细胞蛋白Asrij/OCIAD1在多种恶性血液病中异常表达,参与p53通路和DNA损伤反应。但Asrij在脊椎动物的造血作用中的功能尚不清楚。

Saloni Sinha等人首次建立Asrij敲除(KO)的小鼠模型,发现Asrij敲除小鼠可存活、可繁育,无明显异常。但asrij敲除小鼠6个月大时,其外周血细胞计数增多、脾脏重大、骨髓造血干细胞(HSCs)扩增以及髓系细胞比例增加。

缺乏Asrij的HSCs多不能维持静止状态,具有较强的增殖能力。但用亚致死性的伽马射线或多次注射5-氟尿嘧啶给KO小鼠施加压力,可使小鼠的造血干/祖细胞进入增殖衰竭状态,从而减少造血干细胞/祖细胞(HSPCs)的增殖而迅速耗竭。

此外,分子和生化分析显示,在KO HSPCs中,多泛素化蛋白水平升高、Akt/STAT5激活、CSN5(COP9信号体亚基)介导p53泛素化并降解。研究人员进一步发现Asrij可通过其保守的OCIA结构域隔绝CSN5,进而阻断p53降解。与此一致,采用Nutlin-3治疗KO小鼠可恢复p53水平、减低高HSPC频率。

总而言之,Saloni Sinha等研究人员建立了一种新的模拟骨髓增生性疾病的小鼠模型,而且明确了野生型p53的转录后调控对维持HSC静止至关重要,或可作为药物干预的潜在靶点。

原始出处:

Saloni Sinha, et al.Asrij/OCIAD1 suppresses CSN5-mediated p53 degradation and maintains mouse hematopoietic stem cell quiescence.Blood 2019 :blood.2019000530; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000530

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2019-4-13 9:09:16 回复

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