阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的重生

阿尔茨海默病，就是我们常称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的市场，十分诱人，而且已20年来，缺乏治疗性新药了（PS：国内绿谷上市了一个新药）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创新药物，全部折戟沉沙，让人看不到曙光！见报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病的药企和临床数据解读。不少人怀疑：难道传统对阿尔茨海默病的认知与Aβ有关，难道根本机制是错的？

近期，诺奖得主Stanley B. Prusiner团队在《科学转化医学》杂志上发文[1]，以最新技术检测了百余份人类大脑标本，发现阿尔茨海默病（AD）患者脑内存在β淀粉样蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是，年轻患者脑内的tau朊病毒水平更高，40岁患者约是90岁患者脑内水平的32倍！

如果AD是一种双重朊蛋白病，病理进展由朊病毒导致，淀粉蛋白斑块和神经纤维缠结都只是朊病毒的“遗骸”，那么现有的治疗探索或许将迎来一次天翻地覆的变化。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在说这个研究之前，我们先来说说朊病毒吧。

估计大家都还记得当年那段谈牛色变的日子。疯牛病之可怕，在于它超强的传染力、顽强的生存力和难以检测的隐蔽性。这几点从科学家命名“朊病毒”这个单词开始就没太大变化。

作为生命科学界独树一帜的奇葩“生物”，朊病毒简直无敌了。首先它只是一团蛋白，只凭自身就能让正常蛋白病变，完全蔑视中心法则；其次朊病毒很难搞，它稳定得很难用常规方法破坏，甚至还能在环境中积累；最后，检测它很困难，潜伏期实在太长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对朊病毒和朊蛋白PrP的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。PrP即是疯牛病的罪魁祸首，它引起的其他疾病还包括在其他动物中的传染性海绵状脑病（TSEs），以及人类中的克雅氏病（CJD）。

朊病毒导致的海绵状大脑

图源 | wiki

但Prusiner认为，PrP不可能是唯一的朊病毒，肯定还有其他的朊病毒和相应的疾病存在。

比如说，神经退行性疾病。

根据定义，朊病毒指的是由宿主编码的蛋白质的特殊构象，拥有自我繁殖能力[2]。那神经退行性疾病确实很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病的α-突触核蛋白，不就是瞎折叠、瞎增殖、瞎搞死脑细胞这么个套路么。

事实上，确实有不少研究做出结果，Aβ和tau蛋白可以在实验动物之间相互传染，所以科学家们也把AD叫成朊病毒样疾病。不过也是因为只在实验室里看到传染，现实中没病例，所以这个“样”字不好去掉。

临床证据很快就来了。

2016年前后，两个科研团队分别发现，接受过硬脑膜移植[3]和尸源生长激素治疗的患者，死后脑内出现了大量的Aβ沉淀。是当年的治疗，让他们被Aβ传染了。

tau蛋白

荧光染色真是人类科学史上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提出的假设是，Aβ和tau蛋白实际上是两种朊病毒，AD是一种双重朊蛋白病，只是这两种朊病毒侵略性不算强、繁殖慢，所以疾病进展很慢罢了。

为了验证这个假设，最直观的自然是直接计算一下这俩“病毒”的效价。放以前这是个不太可能的事儿。以前研究Aβ和tau蛋白扩散都是用动物模型，耗时很长，可能得几个月。在这个时间尺度上，量化是很难的。

这次，研究者用了一种新技术，能够在细胞中进行分析，短短三天就可以检测出朊病毒水平，使量化成为可能。

这个方法挺简洁的。先给细胞里的正常蛋白接上黄色荧光蛋白，正常情况下健康细胞会表现出均匀的淡黄色，但经过朊病毒感染，蛋白们就会异变结团，显微镜下可以看到明亮的黄色荧光斑。直接量化光斑的分布，就可以计算出病毒的活动强度了。

过程

健康细胞（左） 朊病毒细胞（右）

研究者共取得了一百多份大脑样本，其中10份是非神经系统疾病死亡患者的空白对照，7份来自进行性核上性麻痹（PSP）患者，3份来自皮质基底膜变性（CBD）患者，37份来自散发性AD患者，47份来自家族性发病AD患者，3份来自脑淀粉样血管病（CAA）患者，8份来自多系统萎缩（MSA）患者。

这么说病名可能比较陌生，换个角度，PSP、CBD是tau蛋白病，CAA是Aβ病，AD两种病理蛋白都有，MSA则是α-突触核蛋白病（α-Syn）。

把这些大脑样本制成匀浆分别检测三种蛋白朊病毒活性之后，结果倒是非常分明的。该是tau蛋白病，那么就只有tau朊病毒活性；该是Aβ病，就Aβ朊病毒活跃；AD两种朊病毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn朊病毒的事儿。

PSP和CBD（蓝），散发AD（红），家族发病AD两类不同突变（橙、深蓝），散发CAA（紫），家族发病CAA（粉），对照（灰）

而且在检查其他干扰因素的时候，研究者们发现了一个很奇怪的事情。AD患者脑内朊病毒的活性，和患者的年龄是成反比的！也就是说死亡年纪越大，朊病毒反而更加不活跃。

左Aβ右tau

研究者也考虑到，这个差异可能和基因表达水平本身也是有关的，所以又分别检测了Aβ和tau蛋白的各种可溶、不可溶形式的水平。

Aβ的两种短肽和未经水解的APP蛋白，虽然幅度不大，但也是保持随年龄增长下降的。

Tau蛋白就有意思了。

首先，总的可溶性tau蛋白水平和年龄没关系；其次，总不溶性tau蛋白随年龄增长增加；再次，tau朊病毒活性随年龄增长下降；最后，不溶性磷酸化tau蛋白（p-tau）——被认为与临床严重程度有关——随年龄增长下降。

根据研究者的计算，tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个例子，一个40岁病死的人，脑内tau朊病毒的水平会是90岁死者的32倍。

不可溶tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是说啊，疾病进展这个事情，跟朊病毒活性关系比较大，和累积了多少神经纤维缠结可能没啥关系啊！

按这个道理，针对β淀粉蛋白斑块和神经纤维缠结的治疗就是……

把人类的数据和小鼠对比一下，结果也是很有意思的。研究者记录了两种AD小鼠模型的脑内情况，大致是这样的：小鼠6-9个月大时出现神经病理学症状，200-300天检测到朊病毒活性，390天左右开始出现淀粉蛋白斑块，732天时朊病毒活性仍在增强。

就……我也不知道说啥。

总被AD震惊，实在是我们对AD太无知。不说别的，研究得最深的这两种蛋白，至今功能仍有争议，特别是Aβ的作用，众说纷纭。有的研究者认为，Aβ的沉积根本无关紧要；有的研究者认为，可溶性Aβ具有一定的毒性；有的研究者认为，Aβ问题在引发tau蛋白的错误折叠。

各有各的说法，也各有各的支持依据。

那么我们能做的，也就是随时被颠覆认知的准备了。

回应学术争议的时候，Prusiner常引用神经科学家Bernard Katz的一句话：“有种科学家，如果有得选，宁愿用同事的牙刷也不用他的术语！”[4]

希望你们也永远不要被定义。

编辑神叨叨

我就在想啊，朊病毒这么牛逼，甚至能有病死动物→土壤→植物→其他动物这种传播途径，一般般的理化条件变化都搞不死，你们说再过个多少年，会不会土壤水源大面积被朊病毒污染呢……想到了不少废土文学……

这就是另一个科幻恐怖故事了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.