世界防治结核病日 盘点近年来结核病研究领域的亮点成果

今年3月24日是第22个世界防治结核病日，今年的结核病日的宣传主题是“社会共同努力，消除结核危害”。2016年，世卫组织报告全球1040万人患结核病，2015年有180万因结核病死亡，如今结核病已经成为世界上最大的传染病杀手，这种疾病深深植根于人权和尊严受限的人群中。

近些年来，科学家们在结核病研究领域取得了很多突破性的进展，本文中小编就对此进行了整理，与各位一起共同学习！

【1】Nat Genet：全球科学家通力合作在结核病研究上取得重大突破！

doi：10.1038/ng.3704

肺结核是威胁全球公众健康的一种疾病，对患者治疗通常需要数月，而且截止到目前为止，针对肺结核并没有有效的疫苗来进行预防；多种不同的结核分枝杆菌在全球很多地方都存在，而且其具有不同的地理分布，仅有所谓的菌株谱系4是在各大洲都存在的，在每年新发的1000万感染者和死亡的200万患者中，大部分个体都是因这类菌株而感染。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自全球56家研究机构的75名科学家通过联合研究对来自数千名结核病患者机体中结核分枝杆菌的遗传组成进行了深入分析，研究者发现，结核分枝杆菌谱系4型在遗传学上能够被分为多个子谱系，某些子谱系菌株在全球均有分布，而其它菌株则主要受限于地理学分布。

研究者指出，结核分枝杆菌往往会被分为全球分布的通用型菌株和重点关注局部生态环境的特殊菌株；结核分枝杆菌有着独特的特性，其几乎不会改变它们自身的抗原，而且细菌也能够被机体免疫系统有效识别，一旦机体强烈的免疫反应发生就会影响肺部的健康，进而促进感染者咳嗽，同时结核分枝杆菌还能够在人群之间有效地传播。

【2】mBio  eLife：利用小型3D球体模型就能够有效抵御结核病

doi：10.7554/eLife.21283 & doi： 10.1128/mBio.02073-16

近日，来自南安普敦大学等机构的研究人员通过研究开发了一种在实验室用于研究人类机体感染的新型3D模型，文章中研究人员利用静电封装技术制造出了一种小型3D球体，其能够在被结核分枝杆菌（TB）感染的人类细胞中产生密切反映患者机体疾病的状况，相关研究刊登于国际杂志mBio和eLife上。

这种新型3D球体能够帮助研究人员深入研究机体感染结核病时所发生的事件，同时研究者也希望基于本文研究结果开发出新型的抗生素疗法和抵御结核病的疫苗。研究者Paul Elkington教授说道，这是结核病研究领域的一项重大研究进展，这种3D球体能够在胶原蛋白基质中被创建以便其看起来和人类肺部非常相似，与此同时也能够产生一种特殊环境来使得治疗患者的特殊抗生素能够有效杀灭引发肺结核的细菌，目前这在其它2D模型系统中还无法实现，这种新系统或将加速研究人员寻找治疗人类结核病新型疗法及开发疫苗的速度。

【3】Science：利用小分子SMARt-420逆转结核分枝杆菌的抗生素耐药性

doi：10.1126/science.aag1006

在一项新的研究中，来自瑞典、法国、比利时和瑞士的一个研究团队发现一种方法逆转对一种用于治疗肺结核的抗生素药物产生的耐药性。在他们发表在2017年3月17日的Science期刊上的论文中，该团队描述了他们如何筛选激活用于活化ethionaide的不同通路的化合物。Ethionaide是一种被用来治疗肺结核的前体分子，在体内经过代谢后产生一种真正有疗效的药物。

开发治疗细菌性感染的抗生素已明显地让这个世界变得更加健康。不幸的是，随着时间的推移，细菌不断地进化出挫败这些抗生素的能力，从而让我们再次处于危险当中。也正因如此，科学家们一直在寻找新的疗法，或者在一些情形下，利用新的技术让旧的疗法再次起作用。在这项新的研究中，这些研究人员发现一种方法让ethionaide再次有效地治疗被耐药性结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）菌株感染的病人。

【4】Nature子刊：科学家有望开发出治疗肺结核的靶向性药物

doi：10.1038/nchembio.2254

近日，一项刊登在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究报告中，来自普渡大学的研究人员通过研究发现了拦截机体免疫系统对肺结核产生反应的机制，这或许就为科学家们提供了一种新型药物靶点来帮助开发治疗肺结核的新型药物。文章中研究者阐明了结核分枝杆菌如何关闭人类细胞对细菌产生的免疫反应。

肺结核是一种因感染结核分枝杆菌而引发的传染性疾病，该疾病往往会引发咳嗽、发烧、盗汗、体重降低，疾病严重时甚至会引发个体死亡。当结核分枝杆菌进入到人类细胞中时，细菌DNA和其制造的c-di-AMP就会提醒宿主细胞细菌的存在，人类细胞随后就会通过产生一种名为cGAMP的信使分子来产生反应，从而放大机体的免疫反应，进而杀灭细菌。

同时人类细胞还能够产生一种名为ENPP1的分子，这种分子能够降解cGAMP分子，这样一来就会关闭机体细胞同免疫反应之间的通讯。研究者Sintim说道，免疫反应往往由活性氧以及氮分子参与，其能够杀灭细菌但同时还会诱发机体间接的损伤，或者杀死宿主细胞，这是应对细菌的一种精细化反应，一旦被细菌“察觉到”其就会关闭机体这种反应。

【5】Cell：揭示抗体在控制肺结核中的作用

doi：10.1016/j.cell.2016.08.072

在一项新的研究中，来自由美国麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合组建的拉根研究所（Ragon Institute）的研究人员发现证据证实抗体保护可能有助控制导致肺结核（TB）的细菌感染。他们描述了靶向活动性肺结核患者和潜伏性肺结核患者体内的肺结核菌的抗体在结构和功能上存在的一致性差异，其中潜伏性肺结核患者并不产生症状，也不能够传播疾病。这些发现可能导致更好的方法来区分活动性肺结核和潜伏性肺结核，以及可能导致人们开发出更有效的疫苗来抵抗这种每年杀死150万多人的疾病。相关研究结果于2016年9月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Functional Role for Antibodies in Tuberculosis”。

论文共同第一作者、拉根研究所研究员Lenette Lu博士说，“到2030年终结肺结核是世界卫生组织新实施的可持续发展目标之一。一种更加有效地抵抗肺结核的疫苗可能能够实质上促进这一目标实现，影响着全世界每3名肺结核患者当中的将近1名和解决HIV感染者的主要杀手。”

【6】Nat Med：即便经过治疗，肺结核菌依然能够持续存在于肺部

doi：10.1038/nm.4177

活动性肺结核病人通常利用几种药物治疗6个月的时间，其中活动性肺结核是肺结核（TB）的一种传染性形式。然而，临床医生当前并没有一种可靠的方法来确定抗生素何时有效地治愈病人所患的这种疾病。已知导致肺结核的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis， MTB）能够在肺部持续存在，即便病人的组织样品经测试为MTB阴性。

在一项新的研究中，来自美国国家卫生院所属的国家过敏症与传染病研究所（NIAID）的研究人员通过使用正电子发射计算机断层扫描/计算机化断层成像（PET/CT），发现在抗生素治疗结束后，TB病灶能够在肺部保持长时间地存在。相关研究结果于2016年9月5日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Persisting positron emission tomography lesion activity and Mycobacterium tuberculosis mRNA after tuberculosis cure”。

研究人员在南非利用PET/CT研究了99名肺结核病人在接受一种典型的TB药物方案治疗之前、期间和之后的肺部。对肺结核而言，PET/CT能够被用来测量被感染的肺部区域的炎症（或者说病灶）水平。在此之前，NIAID研究人员已发现PET/CT能够被用来成功地预测TB药物治疗方案的有效性。

【7】Cell：揭示为何吸烟导致人患上肺结核风险增加

doi：10.1016/j.cell.2016.02.034

根据一项新的研究，吸烟增加一个人患上肺结核（TB）的风险---而且[如果感染的话]让这种感染变得更严重---，这是因为它导致至关重要的免疫细胞堵塞，延缓它们的移动速度，阻碍它们抵抗感染的能力。相关研究结果发表在2016年3月24日那期Cell期刊上，论文标题为“Lysosomal Disorders Drive Susceptibility to Tuberculosis by Compromising Macrophage Migration”。

TB是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）导致的传染性疾病。MTB主要感染肺部，但是也能够感染其他器官。它通过空气唾沫在人际传播。这种疾病能够导致呼吸急促、消瘦和最终的死亡。尽管存在治疗方法，但是对于任何一种可治愈的疾病而言，药物治疗是治疗时间最长的方法之一：病人通常需要服用6个月的药物。

对接触MTB的人而言，最大的感染风险因子是烟雾暴露，包括主动吸烟、被动吸烟和来自燃料燃烧的烟雾。烟雾暴露带来的风险远大于HIV共感染。然而，在此之前，人们一直以来并不清楚烟雾为何会增加这种风险。

【8】Lancet：血液测试可提前18个月预测患上肺结核风险

doi：10.1016/S0140-6736(15)01316-1

1995年底世界卫生组织（WHO）将每年3月24日作为世界防治结核病日（World Tuberculosis Day），是为了纪念1882年德国微生物学家罗伯特·科霍向一群德国柏林医生发表他对结核病病原菌的发现。今年3月24日是第21个“世界防治结核病日”，今年的活动主题是“社会共同努力，消除结核危害”。

世界上三分之一的人口被认为感染上结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB），即导致肺结核（TB）的细菌，但是只有一小部分人会患上有症状的疾病。如今，在一项新的研究中，一个国际研究小组在潜伏性MTB感染的人血液中鉴定出生物标志物，从而可能给医生们提供一种长期梦寐以求的工具：一种预测哪些人有高风险患上活动性肺结核（active TB）的方法。如果在进一步的临床试验中得到验证的话，那么一种基于这些血液生物标志物的测试方法可能允许医生们靶向治疗高危人群，因而阻止他们患病。相关研究结果于2016年3月23日在线发表在The Lancet期刊上，论文标题为“A blood RNA signature for tuberculosis disease risk： a prospective cohort study”。

【9】Cell Host  Microbe：结核分枝杆菌如何“哄骗”机体免疫系统？

doi：10.1016/j.chom.2015.05.003

近日，一篇发表于国际杂志Cell Host & Microbe上的研究论文中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家通过研究揭示了结核分枝杆菌如何“欺骗”病人免疫系统来降低自身的免疫防御力；肺结核是由结核分枝杆菌引起，目前全球有超过1200万人感染该菌，当细菌感染机体时，机体免疫防御对于抵御疾病进展非常关键。

当结合分枝杆菌感染个体，其会攻击患者肺部的第一道防御免疫细胞—巨噬细胞，而由巨噬细胞带来的免疫防御机制主要涉及一种由四种不同蛋白组成的复合物—炎症小体（Inflammasome），炎性小体的主要作用就是准备特定的免疫蛋白，即白细胞介素类；一旦结核分枝杆菌感染肺部，由巨噬细胞释放的白细胞介素类就会成为机体的第一道防线。

【10】JCI：寻找新途径消除结核病

doi：10.1172/JCI77014

一种古老的疾病，结核病（TB）仍然是全球残疾和死亡的主要原因之一。科学家仍在寻找新的途径来消除这种疾病。

结核病传染性极强，疾病是由攻击肺部的细菌即结核分枝杆菌（结核杆菌）扩散导致的。

但由于结核杆菌能够在明显正常免疫系统的个体中存活，科学家们怀疑结核杆菌已经发展战略以逃避甚至颠覆先天免疫和适应性免疫。

麦吉尔大学研究人员Maziar Divangahi教授等人关注于结核杆菌通过呼吸道进入机体途径。

在呼吸道，结核杆菌遇到防守的第一道防线，即肺泡巨噬细胞或噬尘细胞，肺泡巨噬细胞或噬尘细胞驻留在肺并在宿主防御和免疫功能中发挥至关重要的作用。

原始出处：

[1]David Stucki， Daniela Brites et.al. Mycobacterium tuberculosis lineage 4 comprises globally distributed and geographically restricted sublineages.NATURE GENETICS

[2]Liku B Tezera， Magdalena K Bielecka， Andrew Chancellor， et al. Dissection of the host-pathogen interaction in human tuberculosis using a bioengineered 3-dimensional model.  eLife  January 7， 2017

[3]Magdalena K. Bielecka， Liku B. Tezera， Robert Zmijan， et al. A Bioengineered Three-Dimensional Cell Culture Platform Integrated with Microfluidics To Address Antimicrobial Resistance in Tuberculosis. mBio. 7 February 2017

[4]Nicolas Blondiaux， Martin Moune， Matthieu Desroses et al. Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420. Science， 17 Mar 2017， 355(6330)：1206-1211， doi：10.1126/science.aag1006

[5]Lenette L. Lu， Amy W. Chung， Tracy R. Rosebrock et.al.A Functional Role for Antibodies in Tuberculosis.Cell

[6]Stephanus T Malherbe，Shubhada Shenai，Katharina Ronacher et.al.Persisting positron emission tomography lesion activity and Mycobacterium tuberculosis mRNA after tuberculosis cure.NATURE MEDICINE

[7]Russell D. Berg, Steven Levitte, Mary P. O’Sullivan et.al.Lysosomal Disorders Drive Susceptibility to Tuberculosis by Compromising Macrophage Migration.Cell

[8]Daniel E Zak，Adam Penn-Nicholson，Thomas J Scriba et.al.A blood RNA signature for tuberculosis disease risk： a prospective cohort study.Lancet

[9]Ruth Wassermann， Muhammet F. Gulen， Claudia Sala et.al.Mycobacterium tuberculosis Differentially Activates cGAS- and Inflammasome-Dependent Intracellular Immune Responses through ESX-1.Cell Host & Microbe

[10]Fanny Tzelepis， et al.Annexin1 regulates DC efferocytosis and cross-presentation during Mycobacterium tuberculosis infection.JCI