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【盘点】2018年8月9日Blood研究精选

2018/8/10 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: Blood  
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【1】封面文章--华法林抑制维生素K环氧化还原酶(VKOR)机制研究进展


维生素K环氧化还原酶(VKOR),是一种内质网膜蛋白,是维生素K依赖性羧化作用的关键酶,催化对凝血因子的转录后修饰,对其生物学功能至关重要。VKOR还是服用最广泛的口服抗凝剂华法林的药物靶点。

近日研究人员利用免疫荧光共聚焦成像技术,对活体哺乳动物细胞的VKOR和完整的微粒体中的VKOR内源性胞质内亲和性半胱氨酸的聚乙二醇化进行检测,以探索人类VKOR的膜拓扑结构。

研究结果显示VKOR第一次跨膜和第二次跨膜(TM)之间存在争议的环路序列是位于细胞质内,支持人类VKOR存在三次跨膜拓扑结构。通过分子动力学(MD)模拟,可观察到在推测的TY139A华法林结合模体中,华法林和139位酪氨酸残基形成T形堆叠相互作用。此外,华法林和VKOR结合时,可观察到一种可逆的动态性华法林结合袋打开和构象变化。研究发现多个残基(Y25、A26和Y139)对MD模拟的华法林与VKOR结合至关重要,并通过VKOR及其突变体的功能学研究得到证实。

【2】衰老造血干细胞驱动衰老相关的免疫重建


与衰老相关的免疫系统重构会损害其功能完整性,导致老年人发病率和死亡率增加。适应性免疫系统的所有细胞最初都是起源于造血干细胞(HSCs),HSCs衰老或许在衰老相关的免疫系统重构过程中发挥重要作用。

研究人员发现HSCs衰老,在一定程度上,受小血红蛋白酶Cdc42活性增强驱动;在体外,用药物CASIN处理,衰老的HSCs可通过抑制Cdc42活性增强而复活。

为研究来源于青年和老年HSCs的免疫系统质量,研究人员在T/B细胞缺陷的年轻RAG1-/-小鼠中建立HSC移植模型。结果发现随着年龄的增长,免疫系统的表型和功能变化主要是由于在衰老过程中HSCs功能发生变化,而且在很大程度上与胸腺无关,因为年轻和衰老的HSCs均可在RAG1-/-宿主中重组不同的T/B细胞亚集,反映了年轻和年老的免疫系统。此外,用CASIN处理衰老的HSCs可重建与年轻动物相近的免疫系统,对疫苗产生强烈的免疫反应。

【3】免疫调节剂通过降解CK1α、下调IRF4表达来杀伤原发性积液性淋巴瘤细胞


原发性积液性淋巴瘤(PEL)是一种侵袭性肿瘤,治疗方式有限。近期研究人员发现免疫调节剂(IMiDs)来那度胺和泊马度胺可杀伤PEL细胞,现有临床试验正在研究用那度胺治疗PEL。

IMiDs与CRL4[CRBN]E3泛素连接酶复合物结合,使其捕获Ikaros家族锌指蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)、酪蛋白激酶1α(CK1α)和锌指蛋白91(ZFP91)作为底物。IMiDs可有效治疗多发性骨髓瘤,主要机制是通过降解IKZF1和IKZF3,进而抑制干扰素调节因子4(IRF4)和MYC的表达。此外,来那度胺还可有效治疗染色体5q缺失相关的骨髓增生异常综合征,机制是通过促进CK1α降解。

近日研究人员利用CRISPR/Case9在全基因组范围内筛选至关重要的人类基因,对IMiD作用于PEL细胞系的效应进行深入研究。通过筛查和大量验证实验显示在IKZF1、IKZF3、CK1α和ZFP91四种底物中,仅CK1α对PEL细胞系的存活至关重要。与此相反,IKZF1和IKZF3可有可无。此外,IRF4在8个受检测的PEL细胞系中都至关重要,IMiDs可独立于IKZF1和IKZF3之外触发IRF4的表达下调。CK1α和/或IRF4再表达可在一定程度上抵消IMiD介导的对PEL细胞系的毒性作用。

【4】Quizartinib单药治疗复发性/难治性FLT3-ITD突变型急性髓系白血病


近日研究人员进行一随机的、开放性临床2b期试验,评估quizartinib单药疗法的两种剂量方案治疗既往进行过移植或一次二线补救治疗的复发性/难治性(R/R)FLT3内部串联重复(ITD)突变型急性髓系白血病(AML)患者的疗效和安全性。

共招募了76位患者,随机予以quizartinib 30mg/日或60mg/日(逐渐增加至60或90mg/日)口服。等位基因频率≥10%定义为FLT3-ITD突变型疾病。主要结点是复合完全缓解(CRc)率和QT间期(QTcF)>480msec的发生率。次要结点包括总体存活期(OS)、CRc持续时间、过渡到移植和安全性。

两个治疗臂的CRc率均为47%,与之前采用更高剂量quizartinib的研究报道相近。30mg组和60mg组QTcF>480msec的发生率分别是11%和17%,QTcF>500msec的发生率分别是5%和3%;低于既往大剂量quizartinib的研究报道。60mg组的中位OS、CRc持续时间和过渡到移植率均高于30mg组(20.9 vs 27.3周、4.2 vs 9.1周、32% vs 42%)。30mg组和60mg组分别有61%和14%的患者完成剂量递增。

【5】GPIbα对血小板介导的肝TPO合成至关重要


促血小板生成素(TPO),一种主要由肝脏合成的造血生长因子,对血栓形成至关重要。当前主流理论认为循环TPO水平是通过被血小板和巨核细胞的表面c-Mpl受体内化作用清除来维持的。近期,Miao Xu等人意外的发现与野生型(WT)小鼠相比,GPIbα-/-小鼠的循环TPO水平降低2-3倍,该现象与GPIbα缺陷的人类Bernard-Soulier综合征(BSS)患者中所观察的相一致。

研究人员发现在GPIbα缺陷的的背景下,TPO水平低并不是因为GPIbα-/-血小板清除TPO量增多,而是由于肝TPO的mRNA转录和合成减少导致。对于GPIbα-/-小鼠,输注GPIbα-/-型血小板不能恢复其肝TPO mRNA和循环TPO水平,输注WT型血小板才可恢复肝TPO mRNA和循环TPO水平。

在体外,肝细胞与血小板或GPIbα偶联珠子共培养进一步证实在GPIbα缺乏的情况下,血小板介导的肝TPO合成被破坏。用神经氨酸酶治疗GPIbα-/-型血小板可显著引起去涎酸化,但是,去涎酸化的GPIbα-/-型血小板,在体内外,均不能恢复受损的肝TPO合成,提示GPIbα,不依赖血小板去涎酸化,是肝TPO合成的一个先决条件。此外,IL-4/GPIbα转基因小鼠与用抗体靶向GPIbα的胞外段一样,可再现肝TPO合成障碍,证实血小板介导的肝TPO合成需要GPIbα的N末端。



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kafei

了解一下谢谢

(来自:梅斯医学APP)

2018/8/11 0:38:05 回复

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