泛发性家族性良性慢性天疱疮

患者男，49 岁。因全身皮肤红斑、 丘疹、水疱、糜烂 及瘙痒 30 年， 加重 1 年，于 2015 年 10 月 20 日来深圳 大学附属南山医院皮肤科就诊。患者 30 年前无明显诱 因双腹股沟及腋窝等处出现红斑，并在其基础上反复出 现水疱。疱壁薄、易破， 破裂后形成糜烂面、 浸渍及结痂， 伴疼痛及瘙痒。自觉活动后、 摩擦后、出汗后及春夏天热 时皮损加重。病情长期反复发作， 时轻时重， 多次于当地 医院诊断为湿疹及股癣，予外用药物治疗(具体不详)。 患者 10 年前开始于躯干部出现红斑、水疱，表现为大 小不等的红色斑疹或斑丘疹基础上绿豆至黄豆大水疱。 有时正常皮肤上也可出现水疱， 疱易破， 破后结痂、 脱屑，伴瘙痒，反复搔抓后可出现脓疱、破溃，并伴异味。反 复出现皮损后，局部皮肤色素沉着、增厚及粗糙，形成 疣状物及厚痂。自觉冬季病情较轻， 夏季明显加重。曾 在多家医院诊断为湿疹继发感染、脓疱疮、痒疹、嗜酸 性粒细胞增多性皮病及毛囊角化病，治疗有一定疗 效。患者既往有胆结石及慢性胃炎史，无其他特殊病 史。父母非近亲结婚，家族中多人有腋窝、腹股沟部位 红斑、糜烂及溃疡等类似病史。 体格检查：一般情况良好，各系统检查均正常。皮 肤科检查：双侧腋下、腹股沟及肛周红褐色斑，部分有 糜烂面，表面潮湿，少量渗液，部分区域结红色厚痂， 并可见裂隙及脱屑(图 1A)。肘窝及腘窝等间擦部位大 片红色斑丘疹，明显苔藓样变，其上覆厚痂及鳞屑(图 1B~C)。项部、肩背部、下腹部及膝前区等处大面积红 斑，其上可见黄色厚痂、脓疱及糜烂面，尼氏征阴性， 可见抓痕及血痂，部分区域褐色色素沉着及疣状增生(图 1D~E)，触之质硬。 腋下皮损组织病理检查：表皮轻度角化过度，基底 层上方裂隙形成，可见棘层松解细胞如倒塌砖墙样；真 皮乳头轻度水肿，真皮浅层及毛细血管周围可见以淋 巴细胞为主的炎性细胞浸润(图 2)。 实验室及辅助检查：血、尿常规，肝、肾功能及生化 常规均正常。心电图及胸部 X 射线检查均正常。多处 皮损渗出液细菌培养显示金黄色葡萄球菌生长。直接 免疫荧光检查：IgG、IgM、IgA 及 C3 均阴性。间接免疫荧光检查：阴性。基因测序： 通过华大基因行目标区域 捕获和新一代测序[1]。本例患者血液标本中检测到了 杂合的 ATP2C1 基因错义突变 (c.506T>A，p.V169E)。 推测此突变是本例患者的致病突变。 家系调查：患者家族成员无近亲婚配史。家族中 3 代 13 人中患本病者 4 例(男 3 例， 女 1 例)(图 3)。发病 年龄多于 10~20 岁。患者父亲、姐姐、 外甥均有类似皮 损发作，但皮损多局限在间擦部位。女性患者皮损相 对较轻且累及范围较少。但有些皮肤未见异常者，尚不能确定是否患病，致病基因的突变筛查可以帮助诊 断。从家系图中可见连续传递现象，连续 3 代均有本病 患者出现。双亲无病时， 子女未见发病， 符合常染色体显 性遗传疾病的特征。 诊断：泛发性家族性良性慢性天疱疮。 治疗：予口服维 A 酸 10 mg，每日 3 次；阿奇霉素 250 mg，每日 1 次。外用地奈德乳膏，每日 2 次，创面予 湿敷、抗感染治疗及窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗， 1 个月后皮损明显好转，仅遗留淡褐色色素沉着斑，后 失访。

A：双侧腹股沟部红斑、糜烂及结痂；B：右侧腘窝部红斑、厚痂及色素沉着斑；C：左侧腋窝部红斑、糜烂、色素沉 着斑；D：项部及背部红斑、糜烂、簇集性脓疱、 厚痂、 网状角化斑及色素沉着斑；E： 腹部红斑、糜烂及色素沉着斑 图 1 泛发性家族性良性慢性天疱疮患者皮损

基底层上方裂隙形成，表皮内可见广泛的棘层松解细胞，呈倒塌砖墙样， 真皮乳头轻度水肿， 以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润（ HE 染色 ×200） 图 2 泛发性家族性良性慢性天疱疮患者腋下皮损组织病理像

图 3 泛发性家族性良性慢性天疱疮患者家系图

泛发性家族性良性慢性天疱疮，也被称为 HaileyHailey 病(HHD)，是以皮肤棘层松解为特征的常染色体 显性遗传性皮肤病[2]。

目前的遗传学研究表明本病的基因定位于 3q2124，是编码高尔基体 Ca2+泵的 ATP2C1 基因发生突变， 致角质形成细胞内 Ca2+调节障碍，细胞间信号传递异 常，高尔基体内的 Ca2+浓度难以维持，导致表皮细胞间 的黏附发生障碍[3]。Chao 等[3]研究发现基因型和临床表 型之间无相关性，基因突变类型不同的患者临床表现 无差异性。ATP2C1 基因突变率高达 26%，70%的突变 为无义突变、错义突变、插入缺失突变或者剪接突变， 检测 HHD 患者外周血中的 ATP2C1 mRNA 的表达水 平可为本病的预防、治疗和预后提供重要信息。本例患 者基因测序示杂合的 ATP2C1 基因错义突变(c.506T> A，p.V169E)。 正常人群中表皮 Ca2+浓度呈梯度变化，而 HHD 患者的这种变化消失，若遇各种理化刺激，如紫外线 及摩擦等可破坏皮肤屏障，更使 Ca2+梯度消失及症状 加重[4]。 本病临床上好发于 10~30 岁患者，表现为在皮肤 褶皱部位，如腋窝、颈部及腹股沟等出现大小不等的 水疱，疱壁易破并形成糜烂、结痂、浸渍及鳞屑，多呈 对称分布， 可伴有恶臭。疣状增生和疼痛性裂纹较常见， 冬轻夏重，愈后不遗留瘢痕，但易形成炎症后色素沉 着。本病慢性经过， 易复发。少数患者有黏膜损害， 病情 易反复。据统计，国内报道的患者中，男女比例为 2∶1， 国外报道为 1.4∶1。本病发病率为 1/5 万， 其中约 70%患 者有家族史[4]。当皮损不仅局限于典型发病部位(如： 腋 窝、 腘窝、腹股沟和乳房下等褶皱部位)，而广泛累及患 者躯干和四肢等不典型部位时，可谓泛发性家族性良 性慢性天疱疮。泛发性最早是由 Friedman-Birnbaum 等[5]报告。后国内外学者陆续报道数例[6-7]。本例患者除 在颈部、腋窝、肛周及股沟等皮肤褶皱部位有皮损外， 其项部、肩背部、下腹部及膝前区等处亦可见较多类 似皮损，同时检测到了杂合的 ATP2C1 基因错义突 变，诊断为泛发性家族性良性慢性天疱疮无疑。一般 文献报道泛发性患者均为散发 (即便有家系报道)，本 文报道的这个家系除本例患者外，其余均是只有典型 部位发病，而有文献报道了一个大的家系中所有患者 除了常见部位，还累及胸部及脐周等部位[8]。这一现象 值得进一步研究。 本病皮损组织病理上可以表现为表皮内广泛的 棘层松解，棘细胞间桥消失，细胞可提前角化，类似谷 粒细胞，真皮内有中等量淋巴细胞浸润。 导致皮损泛发常有一定的诱发因素。一些外部的理 化因素， 如出汗、 外伤、 热、 光及 UVB 照射，甚至药物均 可使疾病加重， 致皮损泛发全身[6， 9]。近来有研究发现皮 肤感染也会引起疾病泛发[10]，这些病原体包括金黄色 葡萄球菌、表皮葡萄球菌、单纯疱疹病毒、白念珠菌、 皮肤癣菌和疥虫。研究表明感染很可能是使皮损全身泛发的重要因素，有研究认为这种现象实际上是一种 同形反应。本例在多处皮损分泌物中均培养出金黄色葡 萄球菌，考虑感染是导致本例泛发的一个重要原因。 虽然本病在成年患者中是完全外显的， 但不同患者 的表现程度存在较大差异，特别是在家族史及皮损不典 型的情况下，易误诊为湿疹、体股癣、增殖性天疱疮及 疣状表皮发育不良等疾病。本病临床及组织病理上还需 要与毛囊角化病、寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、疱疹样 天疱疮以及小疱型类天疱疮鉴别， 它们的临床表现各有特 点， 可以通过组织病理和免疫荧光检查将其区分。暂时性 棘突松解性皮病虽然在组织病理上和本病有相似处， 但多散发且无家族史，多表现为颈部、 胸部及背部的红 棕色水肿性丘疹或丘疱疹，日晒后加重。 本病传统的治疗包括外用糖皮质激素、湿敷、抗感 染，口服维 A 酸类、氨苯砜、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤) 及抗生素等。但通常只暂时抑制病情，容易复发。有国 外学者尝试采用皮肤磨削及表皮移植等外科手术方法 延缓复发，但常导致明显的不良反应(局部缺损及功能 障碍等)。相比外科手术方法， 激光更安全且并发症更小， 其治疗原理可能与治疗引发真皮乳头层纤维化有关， 使 基因表达缺陷的表皮和角质形成细胞被摧毁， 而留下正 常皮肤附属器再生表皮，并不出现黏附缺陷[11-12]。Hamda 等[13]应用 NB-UVB、补骨脂素长波紫外线(PUVA)等治 疗本病也取得了较为满意的效果。但 Mayuzumi 等[9]报 告，日晒可加重病情，故其疗效及相关机制仍有待进一 步探讨。Le Saché-de Peufeilhoux 等[14]报告口服多西环 素 100 mg/d，可显著改善症状， 半量维持治疗， 可减少复 发。 López-Ferrer 和 Alomar[15]使用肉毒素治疗取得了较为 满意的疗效。也有试用重组人 LFA-3/IgG1 融合蛋白 Alefacept[16]、 外用他克莫司和 5-氨基酮戊酸光动力疗法 等[17]治疗取得较好疗效的报道。本例患者因惧怕激光治 疗，故选择了相对保守的治疗，亦获得较好疗效，但长 期疗效仍需观察。

参考文献略。

原始出处：

陆 原，李 清，李润琪，泛发性家族性良性慢性天疱疮[J],临床皮肤科杂志，2019,48（8）：494-496.