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探案丨发热来袭:经验医学与精准医学的较量

2018/11/7 作者:王青青,金文婷. 马玉燕   来源:SIFIC感染官微 我要评论2
Tags: 发热  立克次氏体  精准医学  
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一、病史简介

男性,29岁,河南人,2018-10-11入中山医院感染病科

主诉:发热伴头痛1周。

现病史:

患者在老家河南农村完成农田秋收后,2018-10-03自己驾车连续十几个小时返回上海工作。当晚开始出现发热,Tmax 41℃,伴畏寒寒战。自服解热药物后体温可降至正常,但数小时后又出现高热,并伴头痛、恶心、腹痛、干咳。

2018-10-06外院就诊,查WBC 4.17*10^9/L,N% 66.6%,L 26.2%,CRP 33mg/L; 胸部CT平扫未见明显异常;腹盆部CT平扫示:胆囊炎可能,胆囊泥沙样结石,盆腔少量积液。予以头孢米诺2g bid+甲硝唑0.5g bid iv抗感染及东莨菪碱治疗,体温降到37.5-38℃,仍未恢复正常。

2018-10-10 因发热不退至我院急诊,查WBC 12.08X10^9/L,N% 40.7%,L% 43.1%,CRP 84.1mg/L;PCT 0.58ng/ml,予以头孢唑肟2.25g+奥硝唑1g st iv治疗。次日来感染病科门诊,诉发热持续、乏力和体质虚弱,为明确诊断和进一步治疗,收住我科。

既往史:慢性乙型病毒性肝炎5年,规律服用恩替卡韦。否认高血压糖尿病病史。

二、入院检查(2018-10-11)

体格检查:

T 39.9℃,P 90bpm,R 20次/分,BP 120/70mmHg。双侧颌下可触及肿大淋巴结,未融合,无压痛,最大约1.0*0.5cm;双侧腹股沟可触及肿大淋巴结,最大约2.0*0.5cm。躯干及四肢见较广泛多发性小片状红斑;右侧臀部外上方皮肤红斑内有焦痂。心律齐,各瓣膜区未及杂音;双肺呼吸音清,未闻及明显啰音。腹部平软,无压痛,肝脾肋下未及。

实验室检查:

血常规:WBC 12.47X10^9/L;N 48.0%;L 10.0;异形淋巴细胞% 37%;HB 159g/l;PLT 184X10^9/L;

炎症标志物:CRP 179.7mg/L;ESR 18mm/H;PCT 0.55ng/mL;

生化:ALT/AST 71/80U/L;Alb 39g/l;sCr 79μmol/l;

心脏标志物:cTNT 0.005ng/ml;NT-proBNP 573.6pg/ml;CK 204U/L;CK-MB 36U/L;

尿常规、粪常规:(-);

肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检:(-);病毒抗体:EBV-IgA-;EBV-IgM-;CMV-IgG+; CMV-IgM-;风疹病毒IgG+;风疹病毒IgM-;血浆EBV-DNA、单个核细胞EBV-DNA均低于检出下限;CMV-DNA:低于检出下限;

血培养:5瓶均阴性;T-SPOTA/B 18/7;

自身抗体:ANA 颗粒1:100;余均阴性;

细胞免疫:CD4 13.9%;CD8 66.7%;CD4/CD8 0.2;

辅助检查:

10-10 胸部CT:两肺未见活动性病变;

10-12 心超:左室内径稍增大;主动脉窦部稍增宽;

10-12 腹盆增强CT:胆囊细小结石不除外;脾脏稍大,左肾小囊肿,盆腔极少量积液,肠系膜、后腹膜见多发小淋巴结;双侧腹股沟淋巴结稍大。





三、临床分析

病史特点:患者青年男性,因发热1周入院,臀部皮肤焦痂,躯干四肢红斑明显,血常规见异形淋巴细胞,炎症指标(CRP、PCT)升高,全身多发淋巴结肿大,无皮肤出血和血小板减少,先后予以头孢米诺+甲硝唑、奥硝唑+头孢吡肟抗感染治疗效果不佳。需考虑诊断如下:

一、感染性疾病:

虫媒性疾病:患者高热1周,病前在河南参加秋收田野作业,予头孢菌素和硝基咪唑类抗感染治疗无效,体检发现臀部皮肤见一处焦痂,需高度怀疑虫媒性疾病,尤其是蜱虫病和恙虫病可能,常见病原体包括立克次体、东方体、人粒细胞无形体、新布尼亚病毒病等,可予四环素类药物进行经验性治疗,确诊有赖于相关抗体或核酸检测。

传染性单核细胞增多症:主要是由EB病毒(少数为CMV)引起的急性自限性传染病。典型临床三联征为发热、咽峡炎和淋巴结肿大,常有外周明显的异型淋巴细胞增高。本例患者高热1周、淋巴结肿大和外周血高达37%的异形淋巴细胞,需要考虑本病可能,但患者EBV和CMV-IgM抗体阴性,EBV和CMV-DNA低于检出下限,因此本病可能小。值得指出,研究显示立克次体可以引起异性淋巴细胞的显着升高。

其他感染:包括其他全身性感染如伤寒、布氏杆菌病、结核、疟疾等,必要时可进行相关抗体和病毒核酸检测,以明确或排除诊断。

二、非感染性疾病:患者高热,全身淋巴结肿大,血见异形淋巴细胞,多种抗感染效果不佳,需考虑肿瘤性疾病如淋巴瘤白血病等,必要时可以进行骨穿和PET-CT检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

10-11 入院当天抽血外送行立克次体抗体5项。同时予以米诺环素100mg q12h(首剂200mg)口服,并辅以异甘草酸镁保肝治疗;当晚发热Tmax 40℃,伴寒战,予以物理降温+解热镇痛药物对症,但仍高热,临时予甲泼尼龙40mg st iv,体温降至正常。

10-12 患者诉乏力,查房见精神状况不佳,根据患者病前疑似蜱虫叮咬以外,第一天高热当天有连续自己驾车十几小时的劳累史,有干咳,同时血WBC和PCT升高,不排除合并其他非典型病原体或细菌性感染的可能,故予加用左氧氟沙星0.6g qd。

10-13 体温平但诉头痛、头晕明显,行头颅CT平扫未见异常,予以布洛芬止痛治疗后症状好转。

10-14 外送血清立克次体抗体结果回报:5种立克次体均阴性。因体温好转,继续米诺环素+左氧氟沙星抗感染。

10-15 监测体温一过性升高至37.7℃,复查炎症指标好转(CRP 18.1mg/l,PCT 0.13ng/ml),异形淋巴细胞比例减少(19%) 。

10-18 体温平,焦痂周围皮肤变暗,躯体和四肢皮疹消退,查体腹股沟淋巴结较入院时缩小;复查炎症指标、肝功能降至均正常水平(CRP 4.7mg/l,PCT 0.03ng/ml ),未见异形淋巴细胞,予以出院。

为明确本次感染的病原体,对患者10-12采集的全血标本,用科研经费进行宏基因二代测序(mNGS)。10-22 结果报告:恙虫病东方体,种严格比对序列数(SDSMRN)为32条。

10-25 电话随访:患者恢复良好,出院后未再发热和头痛等不适。

▼ 体温及治疗经过



▼ 炎症标志物



五、最后诊断与诊断依据

最后诊断:

恙虫病(丛林斑疹伤寒)

诊断依据:

青年男性,高热1周,伴皮疹和皮肤焦痂,全身多处淋巴结肿大,发病前有田野作业史。实验室检查示外周血大量异常淋巴细胞,CRP、PCT升高。头孢菌素治疗无效,予米诺环素+左氧氟沙星治疗效果良好,体温很快降至正常,一周后浅表淋巴结缩小、皮疹消失(除了皮肤焦痂)、血炎症标记物恢复正常。虽然血立克次体抗体阴性,但急性期全血二代基因测序结果检测较多的恙虫病东方体核酸序列,故本病诊断可以明确。

六、经验与体会

立克次体(Rickettsiae)是一类严格细胞内寄生的原核细胞型微生物,以节肢动物为传播媒介,引起人体宿主全身性细胞受累的严重感染性疾病,如果没有进行有效病原治疗,病死率可达20%~30%。对人类致病的立克次体主要有立克次体属(Richettsia)、东方体属(Orientia)、埃立克体属(Ehrlichia)、无形体属(Anaplasma)和新立克次体属(Neorickettsia),分别可引起流行性斑疹伤寒、丛林斑疹伤寒即恙虫病、人单核细胞埃立克体病、人粒细胞无形体病和腺热等。

恙虫病属于病情严重但易治愈的疾病,其在亚洲、太平洋及印度洋海岸的发生率较高,近几年在韩国及我国长江以北的发生率也在增长。严重的恙虫病可表现为急性呼吸困难、消化道出血、急性肾衰竭、低血压休克及凝血功能障碍等。恙虫病全身毒性症状可表现流感样症状如发热、头痛、肌肉酸痛,无明显特异性,而皮肤焦痂是提示这类疾病的重要线索,恙螨或蜱虫叮咬的痕迹,这种焦痂无痛、不痒,可出现在50%的立克次体病患者中,通常位于皮肤皱褶或与衣服紧密接触的温暖、潮湿部位。

尽早识别和及时抗感染治疗,是改善恙虫病预后的关键。病原学检查中,间接免疫荧光法具有较高敏感性和特异性。该例血样通过酶联免疫吸附试验(ELISA)未检测到立克次体相关抗体。可喜的是,我们将患者急性期的外周血进行了mNGS,检测到恙虫病东方体核酸序列数32条,使本疑似病例最终获得了病原学确诊,再次展示了mNGS技术在发热待查和疑难感染病例中重要的诊断价值。

多西环素是治疗恙虫病的首选药物,疗程7-15天。本例患者来我科初诊时便发现了皮肤焦痂,考虑立克次体感染可能大,立即给予米诺环素经验性治疗。虽然最后治疗效果非常满意,但诊疗过程有两点值得反思。第一:入院当天高热明显,常规退热处理体温未降,情急之下临时加用一次甲泼尼龙,干扰了抗感染治疗疗效判断,即次日体温下降是激素作用还是米诺环素起效;第二:考虑合并其他细菌感染可能和追求快速杀菌作用,入院次日在体温已经下降的情况下,仍加用左氧氟沙星,表明对本例感染的病原体判断不够自信。

原始出处:

[1] Walker DH. Scrub Typhus - ScientificNeglect, Ever-Widening Impact. N Engl J Med 2016 Sep;375(10):913-915.

[2] Paris DH, et al. Unresolved problemsrelated to scrub typhus: a seriously neglected life-threatening disease. Am J Trop Med Hyg. 2013 Aug;89(2):301-307.

[3] Gavin C. K. W. Koh, et al. Diagnosis ofScrub Typhus. Am J Trop Med Hyg. 2010 Mar; 82(3): 368–370.

[4] Sayantani Chakraborty, et al. ScrubTyphus: An Emerging Threat. Indian J Dermatol. 2017 Sep-Oct; 62(5): 478–485.



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一个字-牛

学习了谢谢分享

(来自:梅斯医学APP)

2018/11/9 21:49:57 回复

kafei

了解一下谢谢

(来自:梅斯医学APP)

2018/11/7 8:05:53 回复

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