Blood：非病毒RNA转导的CART19细胞治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤安全可行
2018-09-14 小博 医麦客
目前，CAR-T细胞疗法正在针对多种恶性血液肿瘤进行临床研究，其中包括经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。但由于cHL在免疫抑制肿瘤微环境(TME)中缺乏HRS细胞的独特生物学特性，使得直接针对HRS表达抗原的细胞治疗面临着很大的挑战。
目前，CAR-T细胞疗法正在针对多种恶性血液肿瘤进行临床研究，其中包括经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。但由于cHL在免疫抑制肿瘤微环境(TME)中缺乏HRS细胞的独特生物学特性，使得直接针对HRS表达抗原的细胞治疗面临着很大的挑战。
从左到右依次为：Bruce Levine， David Porter， Carl June 以及 Stephen Schuster博士(图片来源 宾大)
对此，来自宾大Carl June团队的研究人员假设，使用以CD19为靶点的CAR-T细胞(CART19)，能够清除TME内的CD19+ B细胞和推定的循环CD19+ HRS克隆型细胞，可间接影响不表达CD19的HRS细胞。
在这里，该研究团队描述了其使用CART19治疗复发和难治性cHL患者的先导试验。为了限制潜在的毒性，研究人员使用了非病毒RNA基因递送的CART19细胞。与通过病毒载体转导产生的CART19细胞在体内扩增并保留CAR表达不同，这种非病毒RNA基因递送的CART19仅在几天内表达CAR蛋白。
5名入组患者(图片来源 blood)
试验过程中，所有5名入组患者均成功制造了非病毒RNA CART19，但由于新诊断出的骨髓增生异常综合征，患者＃3在CART19输注前退出了该项临床研究。另外4名患者回输了方案指定的CART19细胞剂量并且可评估。这是第一个使用非病毒RNA基因递送的CART19临床试验：NCT02277522(成人)和NCT02624258(儿童)。
旨在评估CART19细胞输注对复发/难治性HL缺乏治愈性治疗方案的患者的可行性，安全性和有效性。
临床研究图解(图片来源 blood)
研究人员在每次输注CART19之前和之后2小时以及第21天和第28天收集患者的血液样品。并使用半定量RT-PCR测量CART19 RNA水平。
结果表明：在所有输注后样品的80％和20％的输注前样品中检测到CART19 RNA。 在第21天或第28天没有检测到CART19 RNA。这与非病毒CART19细胞的瞬时性质一致。治疗耐受性良好，没有患者经历严重毒性。
临床结果(图片来源 blood)
在1个月的反应评估中，患者＃4获得了完全缓解(CR)，患者＃5获得了部分缓解(PR)，患者＃2疾病稳定(SD)，患者＃1经历了疾病进展(PD)。
患者＃5在CART19输注后达到PR后，继续接受了抗PD-1抗体治疗，随后进行自体SCT，目前处于CR状态。
患者CART19 RNA水平(图片来源 blood)
之后，研究人员比较了患者CART19 RNA水平和持久性之间的关系，其中经历PD的患者＃1具有最低的CART19 RNA水平，并且在任何输注前样品中没有CART19 RNA持久性的证据。达到CR的患者＃4在5个输注前样本中的3个中检测到CART19 RNA，表明CART19的持续时间较长可能与治疗响应有关。
就目前的现状来看，与非霍奇金淋巴瘤相比，cHL的细胞疗法进展较慢。虽然靶向HRS细胞上的CD30或EBV蛋白的细胞疗法在小型研究中表现出了临床反应。但TME(肿瘤免疫微环境)的免疫抑制性质，包括PD-L1/2和PD-1的相互作用，可能会对直接针对HRS的治疗有所挑战。因此，该研究团队推断，通过间接针对HRS，可以克服这些问题。
虽然HRS细胞被认为是CD19阴性，但在HRS肿瘤微环境中的循环CD19阳性克隆HRS前体细胞和CD19阳性反应性细胞预示了HL中CART19作为潜在的治疗靶标。
而且使用CART19靶向CD19可能有潜在的优势，可以影响范围更广的B细胞，并在涉及的淋巴结内产生局部细胞因子释放。但是很难解释因为这些可能不足以反映TME内部的变化以及研究的少量患者。有趣的是，CART19治疗似乎还在一些多发性骨髓瘤患者中具有活性，这是另一种B细胞来源的CD19阴性恶性肿瘤。
最终，具有双重靶向(例如CD30和CD19)，PD-1缺陷的CAR细胞或将CAR细胞与免疫检查点抑制剂组合的研究可能是治疗cHL中的有趣策略。
综上所述，Carl June团队的初步研究表明， 使用非病毒、RNA电穿孔、瞬时表达的CART19细胞靶向CD19阳性细胞是复发/难治性HL患者的可行且安全的策略。一些患者在输注后，至少48小时内，能够在外周血中检测到CART19 RNA，但在7天后就检测不到了。虽然不可能从这个有限的患者样本中得出关于临床活动的任何确切结论，但这种治疗似乎是安全的并且能产生一些短暂的反应。
基于这些发现，研究人员正在设计一种慢病毒转导的CART19试验，该试验能够为复发/难治性cHL患者提供更大的体内扩增和更长的持久性。后续研究中，该团队还计划开展利用病毒转导的CART19细胞与PD-1抗体联合治疗HL患者的临床研究。
原始出处：Svoboda J, Rheingold SR, Gill SI, et al. Nonviral RNA chimeric antigen receptor-modified T cells in patients with Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 Sep 6;132(10):1022-1026.
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