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Blood:DNMT3A和IDH1/2基因突变携带诱导血液恶性肿瘤的发生!

2020-1-14 作者:QQY   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: DNMT3A  IDH1/2  血液恶性肿瘤  HDAC  

中心点:

Dnmt3a丢失和IDH2新发突变协同诱导血液恶性肿瘤

Dnmt3aKO-IDH2突变小鼠白血病对HDAC抑制敏感,并产生过多的前列腺素E2来维持异常的自我更新。

摘要:

表观遗传调节因子DNMT3A和IDH1/2突变在急性髓系白血病和淋巴瘤患者中常同时发生。在本研究中,研究人员发现这两个表观遗传调节基因突变可携带诱导白血病。表达IDH2新型突变的Dnmt3a-/-小鼠白血病启始细胞具有巨核细胞-红细胞样祖细胞样免疫表型,激活的干细胞样基因特征,并抑制分化祖细胞基因。

研究人员观察到,在患病小鼠骨髓干细胞和祖细胞(HSPC)中,H3K9三甲基化被抑制、H3K9乙酰化缺失,从而导致表观遗传调控失调。HDAC抑制剂可快速逆转患病小鼠HSPC的H3K9甲基化/乙酰化失衡,进而减轻白血病负担。此外,通过首次在小鼠白血病模型中进行靶向代谢组学分析,研究人员发现前列腺素E2在双突变造血干细胞/前体细胞(HSPCs)中过表达,使其对前列腺素合成抑制敏感。

上述结果表明在白血病发生过程中,Dnmt3a和Idh2突变是协同事件,携带这两个基因突变的HSPCs对前列腺素合成抑制和HDAC敏感。总而言之,本研究或可为携带IDH1/2突变的患者带来新的治疗机会。

原始出处:

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