格列本脲治疗缺血性脑血管病的相关研究

缺血性脑卒中不仅仅在我国有着很高的发病率, 在全球范围内的致死率和致残率都非常高, 该病的发病因素包括家族史、高血压疾病以及不良生活习惯等。目前临床上多采取有效的保守治疗方式, 但大量临床数据表明, 采取保守治疗后缺血性脑卒中患者发生大脑中动脉梗死的几率高达 (41-79%) , 由于血脑屏障遭到损坏从而发生的占位性脑肿胀是目前认为最重要的死亡原因, 其次则是出现的继发性颅内高压和脑疝。就目前为止, 全球范围内还未明确, 哪一种药物对于血脑屏障遭到损害继而引起的血管源性脑水肿有良好的作用。而采取外科治疗, 目前临床认为去骨瓣减压术是最重要的手段, 且大量的临床经验表明, 急性期脑水肿高发患者采取手术可预防疾病进一步发展。但该手术方法仍不尽人意, 术后可引起各类并发症的发生。

数据表明, 接受去骨瓣减压术的缺血性脑卒中患者在术后6个月内的死亡率高达31%;其中17%的患者有幸存活, 但重度残疾, 22%的患者处于植物状态。因此, 无论是学者还是临床工作者都在致力于研究可减轻血脑屏障破坏的药物或者治疗方式, 同时也能够起到脑水肿的神经保护作用。

格列本脲是临床常用的口服降糖药物，属于磺酰脲类药物，对磺酰脲类受体1(Surl)具有阻断效果，广泛应用于糖尿病患者的治疗中。经研究证实，格列本脲可保护血脑屏障，减轻脑组织损伤。格列本脲通过抑制胰腺β胰岛细胞三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 敏感性钾通道 (ATP-sensitive potassium channel, KATP) (Sur1-Kir6.2) , 增加胰岛素释放而降低血糖。因治疗2型糖尿病安全、有效, 目前已成为单药或者联合其他方法治疗糖尿病的基础药物。

Surl属于ABCC8基因编码，可参与构成并调节2种离子通道，包括Surl-Kir 6.2和Surl-Trpm 4。Surl-Trpm 4由Surl与ATP、钙敏感非选择性阳离子通道组成，在正常开放时，可使细胞去激化，阻碍病理学钙离子穿过电压门控通道内流；其在星型胶质细胞、微血管内皮细胞、脑卒中后神经元等表达上调，若存在出血病变、缺血性脑卒中等病理因素时，易大量损耗ATP，引起通道过度开放，促使细胞内出现钠离子、钙离子等阳离子，最终导致细胞水肿、凋亡。因此，通过调节Surl-Trpm 4通道可减少细胞内病理性离子的积聚，有效保护细胞。缺血性脑卒中患者在发病时脑部供血急剧减少，损伤中枢神经系统，导致细胞内ATP耗竭，至SurlTrpm 4通道异常，引起阳离子病理性内流，进而并发脑水肿，损害脑组织。

格列本脲可阻断Surl-Trpm 4通道，保护神经功能，减轻脑损伤，帮助患者恢复日常生活能力，促进康复。其保护机制主要有: (1) 防止Na+、Cl-和水的病理性涌入, 减轻神经血管单位细胞水肿; (2) 防止神经细胞内发生严重钙超载, 减少神经细胞坏死和凋亡; (3) 抑制炎症反应, 减轻炎症对神经细胞的损伤。使用格列本脲抑制Sur1已经被证实对各种CNS疾病的啮齿类动物模型有治疗作用, 如:缺血性和出血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、新生儿和早产儿脑病、转移性脑肿瘤。

磺脲类药物治疗脑缺血动物模型和临床试验的疗效观察

Ø 大量学者在实验过程表明, SURl-TRPM4阻滞剂格列本脲能够在脑功能保护中具有重要作用。

Ø 动物实验和临床研究均显示, SUR1选择性抑制剂格列本脲能够减轻缺血再灌注引起的脑损伤, 可为缺血性卒中提供神经保护, 包括缩小梗死体积和改善神经功能, 特别是减轻脑水肿和降低HT发生率。

Ø 回顾性研究显示, 在缺血性卒中发病后, 继续服用磺脲类药物的糖尿病患者功能转归显著改善, 而HT风险显著降低。

Ø 一项探索性研究显示, 静脉输注格列本脲可使卒中患者血浆基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9) 水平显著降低, 血管源性脑水肿显著减轻。

Ø 动物实验显示格列本脲运用中有助于降低MCAO受损半球的肿胀程度, 实验数据由原来的21%降至8%, 下降幅度较大, 而且脑梗死面积下降了40%, 24小时的死亡率由原来的67%下降至5%) 。此外, 神经功能评分测评显示格列本脲具有很大的优势, 而且在保护大脑皮层与白质方面要比起手术去骨瓣减压治疗效果好。

Ø 有研究表明, 合并2型糖脲病的缺血性卒中患者, 入院后进行NIHSS评分测评, 发现已经服用过格列本脲的患者其评分更低, 而且在出院后随访的Rankin评分中也具有较大优势。

Ø 最新的小样本临床研究报道, 格列本脲对于缺血性卒中后脑水肿和发生脑梗死面积方面效果良好, 可显著降低水肿和梗死的发生面积。每日3 mg的常规用量并未出现明显的不良反应, 表明该药的耐受性较好。

Ø Simard等人也在研究中发现格列本脲的有效时间窗可延长至发生卒中后10小时。

Ø Kimberly等人研究, 核磁共振等影像学方法证实格列本脲能够减轻缺血后血管源性水肿。这些都提示格列本脲对缺血性卒中具有神经保护作用, 其机制可能与减轻脑水肿和降低HT发生率有关,。

Ø Horsdal等对4817例2型糖尿病合并缺血性卒中患者服用不同类型降糖药的临床观察是目前该研究领域样本量较大的一项临床试验。该研究表明, 与服用磺脲类药物的患者相比, 单用二甲双胍或胰岛素以及未用任何降糖药的患者发病后30 d内的病死率均显著降低, 联合应用多种类型降糖药物的患者30 d病死率也较低, 但无显著性差异;不过, 各组间卒中发病后1年内的病死率无显著性差异, 且与服用磺脲类药物患者相比, 服用其他类型降糖药的患者1年内再住院风险有增高的趋势。

参考文献：

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