孟庆华：慢加急性肝衰竭患者的营养评估及临床管理
2021-05-13 吴牧晨, 孟庆华 临床肝胆病杂志
慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现的综合征
1 ACLF患者的营养代谢特点
肝脏是碳水化合物、脂肪、蛋白质三大营养物质的代谢场所，肝脏损伤时，肝细胞吸收、合成营养物质的能力下降，发生严重的代谢紊乱。慢性肝病患者三大物质的氧化比例失衡，通常具有高脂质氧化率及低碳水化合物氧化率，这种代谢特点反映了蛋白质和脂肪的储备显著减少[3]。对于ACLF患者，肝功能的急性失代偿会进一步加剧该问题，从而增加了营养风险。应用能量代谢测定仪，通过呼吸商(RQ)的指数变化可以反映机体三大营养物质的代谢状况，RQ指一定时间内各种供能物质氧化时产生的二氧化碳量与氧气消耗量的比值，反映了三大物质氧化分解的比例，RQ值一般在0.85左右。RQ降低，表明机体出现脂肪氧化率增高而碳水化合物氧化率降低的趋势。作者的先前研究[4]表明：相比于肝硬化和慢性肝病患者，ACLF患者的RQ值较低，并且死亡组患者的RQ显著低于存活组，这进一步提示严重的营养代谢失衡与肝衰竭患者的预后相关。因此对于ACLF患者，早期用合适的方法对其营养状态进行客观全面的评估，并提供个体化的营养干预，已逐步成为改善ACLF患者预后的重要诊疗手段之一。
2 营养状况的评价指标
2.1 实验室指标
白蛋白、前白蛋白由肝脏合成，其水平可以反映肝脏的合成能力，是慢性肝病患者营养不良的重要参数，其水平的持续下降往往提示了肝细胞的进行性坏死，是预后不良的指标。但需要注意的是，这些指标常常受到外源性蛋白制剂补充、炎症感染、肾功能异常等因素的影响。并且有学者[5]认为，营养支持治疗后，白蛋白和前白蛋白水平升高不明显，并不能说明营养支持不足，而很有可能是原发疾病引起的炎症未得到有效控制。
2.2 直接人体参数
BMI是评估营养不良的重要指标且是最直接的指标，联合大腿肌肉厚度测量是评估肝硬化患者肌肉减少的重要方法[6]。我国BMI评定标准是[7]：BMI≥28.0 kg/m2为肥胖；24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2为超重；18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2为正常；BMI＜18.5 kg/m2为营养不良。由于BMI容易受腹水及水肿的影响，因此有学者提出在利用BMI评价患者营养状态时，通常用穿刺后或腹水发生前的干体质量，或者根据腹水的严重程度对体质量进行校准(轻度5%，中度10%，重度15%，若存在外周水肿再减5%)[6]。但是对于一些存在营养不良的肥胖患者，其较高的BMI不能真实的反映其营养状态，可能会低估此类患者营养不良的发生率。
2.3 骨骼肌质量和功能的评估
肥胖患者合并肌量减少时被称为肌量减少性肥胖综合征，表现为骨骼肌量减少、肌力下降，肌肉减少症也是肝病患者营养不良的重要表现。(1)目前多采用CT或MRI等影像学方法测量第三腰椎(L3)末端水平骨骼肌的横截面积，估计人体的肌肉含量。此外，还可以用CT或MRI测量腰肌厚度、大腿肌肉面积或厚度，用超声测量大腿肌肉厚度等方法评价肌量。骨骼肌指数(SMI)是指L3水平肌肉面积总和与身高平方的比值，具有不受水钠潴留、BMI、脂肪容积影响，客观、可重复的特点。男性＜50 cm2/m2，女性＜39 cm2/m2为营养不良[8]。国外学者研究[9]表明，SMI是预测肝移植后患者生存率的重要指标。对于ACLF患者，SMI水平与患者病情严重程度呈负相关, 与疾病转归存在一定的相关性[10]。(2)握力测定是反映骨骼肌功能的营养评定指标，在应用时需要进行性别、年龄的校正。《肌少症共识》[8]建议：静息状态下，男性＞25 kg, 女性＞18 kg为正常，可以排除肌肉减少症。研究[11]表明，握力是肝移植等待名单病死率的独立预测因素。笔者认为握力测定作为床旁的评估工具，操作简单，重复性好，对于合并肌少症的ACLF患者，应首选握力、SMI。
2.4 综合评分工具
主观全面评定法(SGA)：SGA通过评估患者体质量和膳食的变化、消化道症状、活动能力，并测量脂肪、肌肉质量，检测有无水肿和腹水等指标，综合判断患者的营养状态[12]。SGA操作简单、经济、安全，广泛应用于住院患者的营养评定。有研究[13]表明，与胃肠道疾病引起的营养不良相比，SGA低估了肝病引起营养不良的发生率，因为它不能充分反映肝代谢功能降低的相关指标。并且有学者认为SGA缺少客观指标的支持，容易受到肝病患者消化道症状的影响，同时需要评价者具有一定的临床基础。因此SGA作为ACLF的营养评估工具具有一定的局限性。
总之，现有的营养评价方法虽然能在一定方面对患者进行评定，但均存在一定缺陷，不能全面准确评价ACLF患者的营养状态。于是本课题组目前期对525例慢性肝病住院患者，利用传统营养评价方法，筛选出新的适合肝病患者的营养评价方法。结果表明三头肌皮褶厚度、上臂肌围、血清清蛋白、活动能力是影响慢性肝病患者发生感染、胸腹水、脏器功能衰竭、进入重症监护室的危险因素，并以此建立了肝病营养评定方法(NALD)[14]。NALD判定方法简单、易操作, 不受消化道症状、体质量、水肿的影响并且与营养状态和肝病的严重程度密切相关。但是该方法目前尚需要大范围的临床实践。
目前在国际上，针对营养不良的评估标准也在不断地修正、补充和调整。2019年8月，全球领导人营养不良倡议(GLIM)标准的出台，进一步统一了营养不良的评定标准[15]。GLIM标准包括3个表型标准(无意识体质量减轻、低BMI及肌肉质量减少)和2个病因标准(摄食减少或消化吸收障碍，炎症或疾病负担)，而具备1个表型标准和1个病因标准即可以诊断营养不良。可以看出，GLIM标准将肌肉量的降低作为其中的表现型指标，而肌肉减少常是晚期肝病患者营养不良的重要组成部分，并且GLIM将炎症负担纳入了病因学标准，这可以纠正患者外源蛋白制剂补充所造成的干扰。除此之外，有最新的研究[16]表明，相较于传统的SGA，GLIM对于严重营养不良肝病患者的诊断具有较高的敏感度。作者认为，GLIM标准在慢性肝病的应用具有一定的临床价值，但是目前尚需要前瞻性临床有效性验证。
3 ACLF患者的营养管理
营养管理流程包括筛查、评估和干预。对于ACLF患者，临床医生应对其进行快速地营养筛查，并对有营养不良风险的患者进行详细的评估，以确定营养不良的存在和严重程度。早期的营养干预，可以改善患者的营养状态并有助于肝功能的恢复。近期一项多中心大样本的临床研究[17]也予以了一定的证明，对于有营养风险的患者，经过个体化的营养支持达到能量和蛋白质的摄入目标后，能明显改善患者的预后。
3.1 医院内的营养管理
3.1.1 以能量估算为基础的热卡供给
我国学者范春蕾等[18]发现，慢性重型肝炎患者的静息能量消耗偏低，处于低代谢状态，这与笔者的结果[19]一致。ACLF患者在治疗过程中趋于低代谢的状态是一种自我保护的表现，相反，若持续高代谢状态且长时间得不到纠正，将预示着一个较差的预后结局。因此，恰当的能量供给就显得尤为重要。由于肝衰竭患者疾病程度、病因、合并的基础疾病存在差异，代谢途径也会因个体差异而有所不同，所以要根据患者的自身状态，给予适宜的能量供给。欧洲肠内肠外营养学会(ESPEN)指南[20]推荐慢性肝病患者的能量消耗最好使用间接能量测定仪测定，能量摄入目标是1.3倍静息能量消耗，根据患者的耐受情况，逐步增加能量至目标值。对于三大物质的摄入量，碳水化合物的摄入应占总热量的60%，葡萄糖的供应量应为每日2~3 g/kg，为避免低血糖的发生，应同时检测血糖情况[20]。适量的蛋白质的供给应可以保持正氮平衡，促进肝细胞再生。建议[21]严重营养不良的肝病患者，每天的蛋白质摄入量应为1.5 g/kg。有研究[22]表明，能量摄入≥1.2倍静息能量消耗的个性化营养干预措施可以有效、安全地改善肝衰竭患者的RQ并降低肝衰竭的严重程度。因此，临床医生必须针对肝衰竭患者尽早制定和实施个性化的营养干预措施，以改善患者的异常代谢状况，甚至改善患者的预后。
3.1.2 夜间加餐与少食多餐的饮食摄入模式
糖、脂肪、蛋白质作为人体的主要供能物质，其中葡萄糖供能占机体消耗总能量的60%~70%。在正常禁食情况下，肝脏储存的糖原可以分解为葡萄糖，以维持稳定的血糖水平。而慢性肝病患者的肝脏合成，储存糖原的能力降低，糖异生增加。Owen等[23]发现，在过夜禁食后，肝硬化患者的葡萄糖氧化率显著下降，其体内脂肪和蛋白质的分解代谢增强，与饥饿2~3 d后的健康受试者相似。所以慢性肝病患者在晚餐和早餐之间可能进入这种“饥饿状态”，导致营养不良。ESPEN指南[20]推荐肝硬化患者进行夜间加餐和少食多餐(4~6餐)的饮食摄入模式。肝病患者在夜间进行一次加餐，提供了夜间所需能量的来源，就会减少了空腹时体内脂肪、蛋白质的分解。作者[24]前期对70例ACLF患者进行研究，发现睡前给予200 kcal的碳水化合物，能够改善患者的RQ，增加碳水化合物的有效利用，降低蛋白质及脂肪的分解代谢。而对于MELD评分≤30的ACLF患者，睡前加餐可使RQ改善更加明显，这也提示了睡前加餐宜在疾病早期进行。支链氨基酸(BCAA)是蛋白质合成、更新和能量代谢调节所必不可少的氨基酸。有学者[25]对肝硬化患者进行3个月的睡前加餐研究，发现与睡前常规加餐组相比，睡前加餐服用富含BCAA的混合物，能够改善患者血清白蛋白水平、氮平衡和RQ值。笔者建议ACLF患者尽早改变饮食摄入模式，避免长时间空腹，均匀分配一日总摄入量并进行睡前加餐，合理补充BCAA，改善蛋白质代谢，从而改善临床结局。但目前BCAA的适口性差和成本高仍然是患者接受的障碍。
3.1.3 维生素和微量元素的补充
肝衰竭患者的营养失衡不仅是碳水化合物、蛋白质、脂肪三大物质的失衡，还表现在维生素和微量元素的缺乏。大多数的ACLF患者维生素B1的摄入不足[26]，仅为推荐量的66%。维生素B1的缺乏会引起肝功能恶化并且其水平与患者的预后相关。除此之外，大多数的慢性肝病患者还存在维生素D的缺乏，ACLF患者同样缺乏维生素D。EASL指南[27]建议对于所有维生素D水平低于20 ng/ml的慢性肝病患者，应口服补充维生素D，直到血清维生素D水平超过30 ng/ml。所以对于ACLF患者，笔者建议检查血清中的维生素水平并及时补充。微量元素硒可减轻肝细胞的损伤，延缓肝纤维化的进展。前期研究[28]发现，相比于肝硬化，ACLF患者饮食摄入的硒含量明显降低，并且随着肝病的严重程度逐渐下降。所以营养支持也不能忽略硒制剂的补充。
3.1.4 合理的肠内和肠外营养
对于慢性肝病患者，确保足量的营养摄入是十分重要的。但ACLF患者发病初期，常有明显的厌食、恶心等消化道症状，食物摄入降低，体质量下降，空腹低血糖等，营养不良进一步恶化。所以对于经口饮食无法获得足够营养需求的肝病患者，应采用短期肠内或肠胃外营养来克服喂养不足的阶段[20]。与肠外营养相比，肠内营养对营养素的吸收和利用更加符合生理学特点，有助于维持肠黏膜结构和屏障功能的完整性。最近研究[29]发现，给予肝硬化患者肠内营养及睡前加餐，能够改善患者的营养状态，提高血浆白蛋白水平，减少腹水、腹腔感染并发症的发生率，缩短住院时间。但是当肠内营养达不到目标摄入量的60%时，应立即开始补充性的肠外营养。肠外营养的配方通常包含糖、脂肪、蛋白质、电解质、维生素及其他微量元素。在输入的能量营养素中，建议糖类占50%~60%的非蛋白能量需求，脂肪乳剂占40%~50%的非蛋白能量需求，肝功能不全的患者宜适当选用中/长链脂肪乳剂[20]。但是需要注意的是，ACLF患者更易于感染，在进行肠外营养时应注意静脉导管的感染问题。
3.1.5 肝性脑病患者的特殊关注点
对于肝性脑病的患者，过去有些临床医生认为要给予低蛋白饮食甚至禁止蛋白质的摄入，但长时间的限制蛋白质饮食会使患者肌肉含量减少，造成医源性的营养不良，甚至患者更易出现肝性脑病及其他并发症。在一项随机临床试验[30]中，给予肝性脑病患者1.0~1.5 g/kg植物蛋白的营养干预，发现能够改善患者的神经精神病学表现，并且与未干预组相比，降低了患者发生肝性脑病的风险。所以肝性脑病患者在大便通畅的情况下，无需减少蛋白质摄入，对于病情严重的患者，可酌情减少或短暂限制蛋白质摄入，并根据患者的耐受情况逐步增加蛋白质摄入至目标值[7]。如果患者对蛋白质“不能耐受”，则应通过口服途径使用植物蛋白或BCAA以促进充足的蛋白质摄入。对于蛋白质的来源，建议选择优质蛋白(如植物蛋白和乳清蛋白)，尽量避免动物蛋白质。
3.2 家庭和社区的营养管理
营养支持是一个长期的过程，对ACLF患者在住院期间进行睡前加餐及合理的BCAA的补充可以缓解其营养状态，但需要强调的是，患者出院后往往处于一个无监管的状态，加上疾病的传染性常使患者产生负面情绪，所以肝病患者的依从性较差，不能按照建议的饮食模式进食，使营养干预不能长期进行。因此，出院后家庭和社区的监督管理就显得尤为重要。笔者认为，住院期间对患者的营养关注重点在于并发症的处理及肝功能的恢复，而出院后，患者的肝功能相对稳定，营养干预的重点应在于改善患者的营养状态。家庭作为患者自我营养管理的场所，患者和家属应根据医嘱有效落实睡前加餐等营养措施，转变“不饿就不用加餐”观念。对于需要家庭肠内营养的患者，社区医生的定期家庭访视，可以对患者的营养状态进行监测，及时更换胃管并处理一些并发症。患者家属也应该在社区医生的指导下正确配置营养液[31]。这种家庭营养支持模式也减轻了患者的经济负担，提高了生命质量。对于肥胖及非酒精性脂肪性肝病的患者，除了营养干预外，患者还需要合理合适的体育锻炼，减少多余的脂肪，逐步实现体质量减轻≥5%~10%的目标[27]。
营养不良已成为ACLF患者不可忽略的并发症，准确的营养评估可以判断患者的营养状态并预测疾病的预后，为营养支持提供理论基础。对于肝衰竭患者，应主张少食多餐、睡前加餐的膳食方式，合理补充BCAA及微量元素。目前，营养干预还应该注重患者的长期监测和随访管理，而由医师、营养师、专科护士组成的营养支持小组已在国内外多个学科得到广泛的应用，在肝衰竭患者的随访管理过程中，这种干预模式能够充分发挥各学科优势，极大提高营养评估的准确性和优化营养支持方案，成为了肝病营养干预管理的新方向。未来也期待适宜终末期肝病患者的特医食品，助力肝病患者的康复。
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