CSCO 2021：靶向免疫治疗时代，肝癌放疗新思考

自2007年11月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌治疗以来，国际上已有5个靶向药物获批肝癌适应症。随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向免疫治疗在晚期肝癌治疗中表现出明显优势。

免疫治疗的实现和应用，无疑是人类抗击癌症历史上十分关键的一步。其卓越的有效性和持久性，都让人对免疫疗法的未来充满期待。那么，在靶向免疫治疗时代，肝癌放疗是否会被取代？

9月27日，在全国临床肿瘤学大会（CSCO）学术年会上，来自复旦大学附属中山医院主任医师曾昭冲教授分享了题为“靶向免疫治疗时代，肝癌放疗新思考”的精彩报告。

靶向免疫治疗原发性肝癌的疗效

放疗是一种局部治疗手段，通过直接或间接地损伤 肿瘤细胞 DNA 来起到杀伤肿瘤的作用。传统上认为， 由于免疫细胞对放疗敏感，放疗具有免疫抑制性，但越来越多的证据显示，局部放疗可产生“远隔效应”，促进机体产生免疫应答，与免疫治疗联合甚至有协同作用， 成为肿瘤治疗领域中极有前景的治疗模式。

2020年我国发布的《肝癌靶向药物治疗专家共识》推荐：

1，对于不适合局部处理的局部晚期和晚期肝细胞癌，可选择索拉非尼(1级推荐，1类证据)、仑伐替尼(1级推荐，1类证据)，也可考虑多纳非尼(2级推荐，1类证据，药品未上市)；慎重选择阿帕替尼(3级推荐，2类证据)、安罗替尼(3级推荐,3类证据)；

2，对于不适合局部处理的局部晚期和晚期HCC的二线治疗，可选瑞戈非尼(1级推荐,1类证据)，也可考虑阿帕替尼(2级推荐,1类证据,未获得适应证)、卡博替尼(2级推荐，1类证据，国内未上市)、雷莫芦单抗(2级推荐,1类证据,国内未上市)；慎选安罗替尼(3级推荐,3类证据)。

3，对于不适合局部处理的局部晚期和转移性HCC且肝功能 Child-Pugh A级患者，一线治疗可选择贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗(1级推荐,1类证据)；也可以谨償选择抗血管生成靶向药物(贝伐珠单抗、小分子络氨酸激酶抑制剂)联合免疫检查点抑制剂的其他组合方案(2级推荐,3类证据)。

原发性肝癌放疗的效果

自2013年到2019年美国NCCN肝胆肿瘤诊治指南均推荐，无论肿瘤位于何处都适合放疗。2018年美国NCCN肝胆肿瘤诊治指南新增推荐，放疗时使用影像引导，即IGRT。

这些HCC都可以局部放疗，不应马上用靶向治疗

图：不同HCC影像图

图：IGRT与非IGRT治疗不同病期原发性肝癌OS比较

放疗改变原发性肝癌免疫微环境

众所周知，肿瘤微环境是肿瘤发生、发展所处的内外环境，在肿瘤进程、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥重要作用。有研究显示，放疗诱导PD-1和PD-L1表达，促进免疫逃避。然而，放疗激活cGAS-STING通路，促进抗肿瘤免疫。

图：cGAS-STING通路

放疗剂量对远隔效应的影响

在肿瘤放疗分割剂量中，单次大剂量放射照射通过STING信号通路增加放疗后免疫效应。单次大剂量放射照射通过促进周围巨噬细胞向抑肿瘤的M1型极化，进而增加放疗后免疫效应。

肝癌细胞LM3，Huh7受不同放射剂量照射72小时后，取其上清液刺激THP-1巨噬细胞，检测巨噬细胞M1型marker表达变化。其中，单次10Gy M1型marker表达最高，说明单次10Gy照射时巨噬细胞向抑瘤的M1型极化最明显。

图：不同放射分割方法影响巨噬细胞极化表型

当前，放疗联合免疫治疗的这种治疗模式尚处于起 步阶段，对于放疗方案、免疫治疗的剂量、介入时机、 药物种类以及目标人群尚未达成一致。放疗联合免疫治疗在肝癌治疗中的价值值得进一步地探究。