Zenocutuzumab显示对NRG1+的转移性实体瘤患者显示出治疗价值

2022-09-26 肿瘤新前沿 MedSci原创

2021年1月7日,Merus NV宣布,FDA已授予Zenocutuzumab(Zeno)快速通道资格,用于治疗接受标准疗法后发生进展的携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者(NRG1+癌症)。20

2021年1月7日,Merus NV宣布,FDA已授予Zenocutuzumab(Zeno)快速通道资格,用于治疗接受标准疗法后发生进展的携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者(NRG1+癌症)。2021年7月,FDA还授予了zenocutuzumab治疗胰腺癌的孤儿药资格认定。

NRG1(Neuroregulin1,神经调节蛋白1)基因融合是一组罕见的基因组变异,在多种类型的实体瘤中作为肿瘤发生和生长的驱动因素出现,包括肺癌乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌结直肠癌。不过NRG1基因融合发生的频率较低,出现在约3%的非小细胞肺癌患者中,0.5-1.5%的胰腺癌患者中,在其它癌症中则小于1%。

Zenocutuzumab(MCLA-128;PB-4188)是一款ADCC增强的IgG抗体,利用Merus的Biclonics技术和MeMo技术开发,靶向HER-2和HER-3。其DOCK & BLOCK®作用机制则尤其适合靶向NRG1+癌症。

由于神经调节蛋白信号通路激活需要HER2和HER3结合形成异二聚体,因此zenocutuzumab可通过防止异二聚体的形成而阻断神经调节蛋白的信号传导。

MCLA-128 Science - Merus NRG1 Clinical Trial

在 NRG1 融合阳性肿瘤患者中阻断 HER2 和 HER3 的配体相互作用已证明是一种临床上可行的途径,新型药物 zenocutuzumab (MCLA-128) 可以改善预后。zenocutuzumab已经证明这种新型双特异性抗体在多种肿瘤类型中具有活性,包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

胸部恶性肿瘤仅代表一种需要治疗选择的含有 NRG1 融合的组织学。因此,1/2 期 eNRGy 试验 (NCT02912949) 的研究人员正在全球范围内招募 NRG1 融合阳性肿瘤患者。

研究的纳入标准要求患者患有局部晚期、不可切除或转移性实体瘤,并确认 NRG1 阳性。他们必须以前接受过治疗或不符合标准治疗的条件;年满 18 岁; ECOG 体能状态介于 0 和 2 之间。

患者每 2 周静脉内给予 750 mg zenocutuzumab,直至疾病进展,每 8 周进行一次肿瘤评估,并进行长达 2 年的生存随访。主要终点是使用 RECIST 标准进行的每个研究者评估的总体反应率 (ORR),反应持续时间 (DOR)、每个中央审查的 ORR、安全性、药代动力学和抗药物抗体评估作为次要结果。

截至 2022 年 4 月 12 日,数据截止,共有 110 名患者在 17 个国家的 64 个研究中心入组。为了纳入主要分析,参与者必须接受至少 1 剂 zenocutuzumab,有机会在数据截止时进行至少 6 个月的随访,并符合主要疗效人群的标准。

在 2022 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会议上公布的数据显示,主要分析人群包括 83 名通过临床试验站点 (n = 72) 或早期获得双特异性药物 (n = 11) 的患者。 47 名患者患有 NSCLC,19 名患有胰腺导管腺癌,其余患者患有乳腺癌、胆管癌、结直肠癌或其他组织学。

在中位随访 6.3 个月时,HER2 × HER3 双特异性抗体在所有分析的患者(n = 79)中引发了研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 34%(95% CI,24%-46%)的 ORR,中位缓解时间为 1.8 个月,中位 DOR 为 9.1 个月(95% CI,7.4-未达到)。55 名患者出现肿瘤缩小(70%)。在响应者中,估计 6 个月响应率为 76%,12 个月响应率为 27%。

在 46 例 NSCLC 患者中,ORR 为 35%(95% CI,21%-50%)。在更新的病例报告中,一名患有 SLC3A2 NRG1 融合阳性 NSCLC 且肺部和淋巴结转移的 84 岁男性不符合化学免疫疗法的条件。他接受了zenocutuzumab治疗,反应迅速。经过 8 个额外的随访周期,该患者在治疗近 16 个月后持续部分缓解,肿瘤减少了 38%。

除了持久反应外,药代动力学数据表明,该药物的半衰期约为 4 天,在整个给药间隔期间,HER3 和 HER2 的预测受体占有率超过 95%。 

zenotuzumab 的大多数毒性是低级别的,只有不到 1% 的患者因不良事件而停止治疗。 

在 2022 年 ASCO 会议上,Vall d'Hebron 肿瘤研究所的特邀讨论者 Elena Garralda 医学博士、理学硕士将 zenocutuzumab 描述为“首创的故事”。

“eNRGy是第一个前瞻性评估 ERBB3 抑制在 NRG1 阳性肿瘤中的作用的临床试验。我想强调自 2021 年 ASCO 会议以来共招募了49 名患者。这说明了在低患病率肿瘤适应症中进行研究的重要性、必要性和可行性,”Garralda 说。

“Zenocutuzumab作为 FDA 批准为 NRG1 阳性肿瘤设计的第一个突破性疗法。这是我们第一次针对配体。这是我们第一次通过一种以间接方式靶向它的抗体来做到这一点。双特异性药物有望扩大单克隆抗体治疗的可能性。”

随着 zenocutuzumab 的研究工作继续进行,关键考虑因素包括 NRG1 融合的预后作用。 “有证据表明,在 NRG1 融合阳性 NSCLC 中,患者似乎对其他疗法的反应较少。我们需要建立这些以充分了解靶向 NRG1 的价值……我们需要了解大脑活动,这与非小细胞肺癌特别相关,”她说。

基于 RNA 的 NRG1 检测是关键

在检测 NRG1 融合方面,eNRGy1 登记报告指出,最常见的方法是 RNA 测序,检测到 74% 的病例(n = 81)。在基于 RNA 的分析中,使用锚定多重 PCR 的基于扩增子的 RNA 测序鉴定了 62% 的融合,逆转录 PCR 鉴定了 27%,使用 nCounter 的表达分析鉴定了 11%。对于用于 26% 病例 (n = 29) 的基于 DNA 的测序,二代测序 (NGS) 和荧光原位杂交的检出率几乎相等,分别为 52% 和 48%。研究人员指出,几乎所有 NGS 测试都使用了基于混合捕获的测试 (93%)。

“基于 RNA 的分析似乎是识别 NRG1 融合的最佳分子测试方法,”Drilon 等人在 eNRGy1 注册表的发现中写道。 难以通过基于 DNA 的分析进行平铺和捕获的区域。”

此外,在 2022 年 ASCO 年会上展示的数据中,Garralda 同意补充说,在 eNRGy 研究中,“在展示的 83 名患者中,64 名是基于 RNA 确定的。这很重要。如果我们想寻找这些融合,我们将需要使用基于 RNA 的测序方法。”

参考资料:

  1. Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):105. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.105
  2. Geuijen CAW, De Nardis C, Maussang D, et al. Unbiased combinatorial screening identifies a bispecific IgG1 that potently inhibits HER3 signaling via HER2-guided ligand blockade. Cancer Cell. 2021;39(8):1163-1164. doi:10.1016/j.ccell.2021.07.015
  3. Drilon A, Somwar R, Mangatt BP, et al. Response to ERBB3-directed targeted therapy in NRG1-rearranged cancers. Cancer Discov. 2018;8:686-695. doi:10.1158/2159-8290.CD-17-1004
  4. Drilon A, Duruisseaux M, Han JY, et al. Clinicopathologic features and response to therapy of NRG1 fusion–driven lung cancers: the eNRGy1 global multicenter registry. J Clin Oncol. 2021;39(25): 2791-2802. doi:10.1200/JCO.20.03307
  5. Schram AM, Odintsov I, Espinosa-Cotton M, et al. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by NRG1 gene rearrangements. Cancer Discov. 2022;12(5):1233-1247. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1119
  6. A study of zenocutuzumab (MCLA-128) in Patients with solid tumors harboring an NRG1 fusion (eNRGy). ClinicalTrials.gov. Updated August 12, 2022. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02912949
  7. Early access program providing HER2/HER3 bispecific antibody, MCLA-128, for a patient with advanced NRG1-fusion positive solid tumor. ClinicalTrials.gov. Updated July 28, 2021. Accessed September 21, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04100694
  8. Merus granted FDA fast track designation of zenocutuzumab for the treatment of patients with neuregulin 1 fusion cancers. News release. Merus NV. January 7, 2021. Accessed September 21, 2022. bit.ly/3bobmtY

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