胡夕春教授：PARP抑制剂推进肿瘤精准诊疗
2019-12-18 佚名 肿瘤资讯
1963年，研究者首次对PARP酶的活性进行了描述，随后在1964年，Pierre Chambon教授及其团队正式发现了PARP酶。之后20年中，科学家们不断探索PARP酶的生物学功能，发现PARP参与DNA修复，若抑制其活性，则会影响DNA修复。数十年间，多位科学家致力于相关研究，终于在2005年，《自然》（Nature）杂志发文报道BRCA突变肿瘤对PARP抑制剂敏感，自此打开PARP抑制剂精
1963年，研究者首次对PARP酶的活性进行了描述，随后在1964年，Pierre Chambon教授及其团队正式发现了PARP酶。之后20年中，科学家们不断探索PARP酶的生物学功能，发现PARP参与DNA修复，若抑制其活性，则会影响DNA修复。数十年间，多位科学家致力于相关研究，终于在2005年，《自然》（Nature）杂志发文报道BRCA突变肿瘤对PARP抑制剂敏感，自此打开PARP抑制剂精准治疗之门。
合成致死——PARP抑制剂实现对肿瘤的精准打击
肿瘤的精准治疗一直在前进，几年前肿瘤的治疗还处于既不精又不准的状态，但最近几年有很大进步，其中一个重要的例子就是BRCA1/BRCA2基因突变相关肿瘤。BRCA1/BRCA2基因相当于抑癌基因，突变后机体容易形成肿瘤，很多肿瘤的发病率明显上升，其中较为突出的主要包括乳腺癌、卵巢癌，前列腺癌以及胰腺癌等。BRCA1/BRCA2基因虽然发现比较早，但是一直没有针对其改变的药物。
BRCA1/BRCA2基因的功能主要是参与双链DNA的损伤修复，DNA有两条链，一条链来自父亲，一条链来自母亲，在周围环境，包括物理、化学等因素作用下DNA发生损伤，损伤后如果不能得到修复，细胞可能就要进入死亡或凋亡程序。除了BRCA1/BRCA2基因负责DNA双链修复外，参与DNA损伤修复的另一重要途径就是PARP酶对DNA单链损伤的修复。如果在已有BRCA1/BRCA2基因突变、失去DNA双链损伤修复功能的情况下，通过PARP抑制剂抑制PARP酶功能，将会进一步阻碍肿瘤细胞DNA修复的可能，加速肿瘤细胞的死亡，起到合成致死效应，这就是BRCA1/BRCA2基因突变肿瘤采用PARP抑制剂治疗的机制。
异病同治——PARP抑制剂在多瘤种实现精准治疗
PARP抑制剂通过合成致死效应治疗肿瘤，所以BRCA1/BRCA2基因突变相关肿瘤都可以采用PARP抑制剂治疗，但是具体到每个瘤种又不完全一致。乳腺癌的临床研究数据提示，gBRCA突变肿瘤采用PARP抑制剂治疗疗效最好，卵巢癌则比较特别，PARP抑制剂对gBRCA肿瘤、sBRCA肿瘤以及铂敏感肿瘤都有疗效。从乳腺癌的数据看，既往对这类肿瘤并没有针对性的治疗，主要还是以化疗为主，那么PARP抑制剂相比化疗，有效率能够提高一倍，达到60%左右，PFS延长一倍。在PARP抑制剂奥拉帕利的Ⅲ期临床研究中，一线治疗复发转移乳腺癌患者，还能获得OS的获益。
聚焦精准——BRCA基因检测助力肿瘤实现精准治疗
有关BRCA1/BRCA2基因突变的检测，可以说既有早期检测的目的，又有晚期检测的目的，各不相同。首先，早期BRCA基因检测的目的主要与预防相关，因为 gBRCA1/BRCA2突变者一生当中乳腺癌和卵巢癌发生的机会高达60%～70%，所以对于有家族遗传性乳腺癌病史者，应在小于35岁时就应进行早期检测，一旦发现携带gBRCA1/BRCA2突变，其后终生都要密切随访或是采取预防性治疗措施。其次，对于已经发生BRCA1/BRCA2突变相关肿瘤的早期患者，治疗目标是要预防肿瘤复发转移，尽管目前还没有循证医学证据证明奥拉帕利在辅助治疗中的价值，但是相关研究正在进行中。最后，对于晚期肿瘤患者，国际上治疗的趋势是，如果患者有可能携带BRCA1/BRCA2基因突变，应该尽早检测，一旦证实就应该采用PARP抑制剂治疗，因为它的疗效已经超过了化疗，安全性方面也明显优于化疗。总之，不同情况下BRCA检测的目的并不一致，对临床诊疗具有指导作用。
总结
研究已经证实BRCA突变的细胞较野生型细胞对PARP酶更敏感，PARP抑制剂也能够对BRCA1/2缺陷的肿瘤患者产生抗肿瘤作用。目前已经在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等领域证实PARP抑制剂的临床疗效与安全性，而伴随BRCA1/2突变的瘤种并不仅仅是上述瘤种，更多领域的探索仍在继续。BRCA检测对于有家族遗传史的人群可以提前获知患癌风险，而对于肿瘤患者更能帮助其精准鉴别是否能够从PARP抑制剂的应用中获益。精准治疗时代，对适宜的人群进行BRCA检测，尽早识别对PARP抑制剂敏感人群，能够改善患者生存和预后，而随着探索的进行，肿瘤的治疗模式必将更为精准，探索更为深入。
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